高脂血症性急性胰腺炎发病机制研究进展

刘 东综述，付文广，李 秋审校

（四川医科大学附属医院肝胆外科，四川泸州64600）

高脂血症性急性胰腺炎发病机制研究进展

刘 东综述，付文广，李 秋审校

（四川医科大学附属医院肝胆外科，四川泸州64600）

高脂血症； 甘油三酯类/血液； 急性病； 胰腺炎； 综述

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是腹部外科常见疾病，其中重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病情复杂及凶险，发展迅速，病程长，治疗难度大，常伴全身炎症反应及多器官功能障碍。大多数AP患者病程往往具有自限性，20%～30%发病进展迅速，总体死亡率为5%～10%[1]。目前，AP的主要病因为胆石症，酒精摄入也是其常见的病因。随着现代生活习惯及饮食结构的提高，高脂血症（hyperlipidemia，HL）引起的胰腺炎的发病情况也逐渐增加。1952年Klaskin等报道1例原发性HL导致胰腺炎反复发作后，越来越多临床资料和研究结果显示二者之间存在病因学关联[2]。HL已成为AP发病很重要的病因。研究表明，此类胰腺炎的发生与血清三酰甘油（triglyceridemia，TG）水平显著升高有密切关系，高三酰甘油血症（HTG）患者约有12%～38%发生AP。文献中高脂血症急性胰腺炎（hyperlipoidemia pancreatitis，HLAP）的定义为TG＞11.30 mmo1/L或TG为5.65～11.30 mmo1/L且血清呈乳糜状的胰腺炎。临床上，HL引起的胰腺炎日益增多，发病年龄轻，肥胖者多，合并糖尿病及酒精摄入过量者比例高，血清淀粉酶水平升高不显著，而血 TC水平明显升高，重症患者多[3]。HLAP病情较胆源性、酒精性胰腺炎更为凶险，病情容易反复，关于HLAP的研究表明，HLAP有以下临床特点：（1）易复发，血TG水平与AP病变程度存在显著相关性，将血清TG水平控制在小于5.65mmol/L可防止HLAP进展[4]；（2）TG水平常大于11.3 mmol/L；（3）HL可加重脂肪的沉积，引起黄色素瘤、视网膜脂血症、肝脾肿大、脂肪肝等[5]；（4）HLAP患者发病年龄较轻，部分患者可有家族史，多合并有糖尿病、肥胖等基础疾病[5]。本文就近年来HLAP发病机制的研究进展作一综述。

1 游离脂肪酸（free fatty acides，FFA）的损伤机制

FFA的损伤机制普遍得到国内外学者的认可。脂蛋白脂酶可将TG分解成甘油和游离脂肪酸；其中脂肪酸为机体主要的供能物质之一，参与多种途径氧化供能，同时也对细胞和毛细血管内皮细胞有直接的细胞毒作用。脂肪酸分为饱和与不饱和脂肪酸（油酸）两大类，不饱和脂肪酸可增强如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）等多种炎症细胞因子的致病能力，引起生物膜的损伤，从而导致线粒体肿胀和变性。而炎症细胞因子对不饱和脂肪酸的脂质过氧化作用起着促进作用，从而提高FFA对细胞的损害[6]。此外，高浓度的FFA及HTG使得血液黏稠度升高，引起微血栓形成，加重胰腺微血管循环障碍，最终导致胰腺炎的发生；周晓晴等[7]通过对37例HLAP患者的诊治中发现，患者血脂水平越高，临床表现越重，对HL的有效控制则能预防重症胰腺炎的发生。关于在胰腺腺泡细胞培养基中加入FFA的体外实验发现，淀粉酶等血清学指标的分泌情况显著增加[8]。有研究发现，SAP发病的关键环节可能是FFA毒性作用[9]。FFA是具有高度细胞毒性的两性分子，SAP时，胰腺周围及胰腺内部脂肪坏死产生高浓度FFA，通过多种机制破坏胰腺细胞[10]。目前，FFA被认为在HLAP发病进展中起着启动因素的作用，构成了其发病机制中复杂网络的尤为重要的环节。

2 炎症介质

目前普遍认为AP发病机制是胰酶激活导致粒细胞释放炎症介质、细胞因子级联效应所致，胰酶异常活化及其引起的组织细胞损伤极可能是发病启动环节。胰蛋白酶等胰酶激活，将引起相关有害物质的增加，进一步引起氧自由基等活性物质的产生，相应的靶细胞活化，细胞因子及炎症介质的激活与释放是导致AP发生全身炎症反应综合征（SIRS）及多器官功能障碍的关键因素。临床中，手术应激及创伤后胰腺炎同样说明炎性反应在AP中的重要意义。AP时机体内环境受到影响，细胞因子之间的协同作用构成了复杂的系统网络，一旦一种细胞因子受到启动，就能激活其他细胞因子的生成，引起连锁反应，导致炎性反应的发生、发展。研究表明，FFA对通过瀑布式级联炎性反应，产生大量细胞因子和炎症介质引起对胰腺的损伤[6]。实验制备HLAP动物模型，通过HL大鼠腹腔内注射左旋精氨酸，实验检测到高脂饮食组中的核因子-κB（NF-κB）较正常组明显活化，引起炎性反应的强化，同时加重了AP的病理损伤[8]。临床研究发现，通过血液滤过治疗HLAP时，病情明显改善，同时促进炎性细胞因子TNF-α明显降低[11]，IL-10等抗炎因子水平升高，细胞因子及炎性反应的激活引起HLAP疾病的发生与发展。

3 细胞信号转导通路

AP时机体细胞因子，相互协同、诱导，构成十分复杂的网络，一旦启动一种细胞因子产生，就能迅速促进自身和其他细胞因子的生成，并形成级联和扩展。由于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信号转导通路反应迅速，细胞受到致病因子的刺激时能及时反应，在疾病炎症过程中起着重要作用。胰酶激活和细胞因子级联效应是AP主要发病机制，但是启动和连接二者的节点并不清楚。AP发病中，胰酶激活和细胞因子级联效应的调控可能与PI3K/PKB信号转导通路有关，可能起着中枢作用。研究发现，抑制PI3K细胞信号转导通路的活化可以明显减轻组织的炎性反应[12-13]。此外，在SAP时，可以引起炎症介质TNF-α和IL-1的产生，从而调控胰腺组织的炎性反应。在动物实验中，用PI3K基因敲除鼠制成的胰腺炎模型研究发现，胰腺细胞水肿及坏死的病理情况明显减少，而细胞凋亡等相关保护性因素却增加，胰腺组织相关浸润性细胞明显减少，胰腺炎性反应明显减轻[14-15]。Gukovsky等[16]研究发现，PI3K-p110亚单位调控胰腺细胞钙离子内流、胰蛋白酶原激活及核因子活化，在胰腺细胞炎性反应中起着关键作用。有研究表明，SAP炎症早期的特征性病理改变与胰腺细胞内胰蛋白酶原的异位激活、钙离子的异常内流及核因子NF-κB的过度活化相关[17-18]。PI3K/PKB信号转导通路的活化与这一系列的变化有着密切的关系。

4 钙超载

在生理状态下，细胞外钙离子浓度与细胞内钙离子浓度保持着动态平衡的状态。钙通道的开启与关闭的动态平衡机制保证了细胞进行正常生理活动。研究发现，在HLAP发病机制中与细胞内钙水平异常增高有着重要的关系[19]。Ward等[20]认为，胰腺腺泡细胞钙超载在AP发病进程中起着“扳机点”作用。Yang等[19]发现，向腺泡细胞中加入不饱和脂肪酸（油酸）和CCK可以使细胞质内钙离子浓度增高迅速。FFA可以通过引起胰腺细胞钙超载，从而加重细胞损伤。高浓度的不饱和脂肪酸通过减少了细胞线粒体ATP的产生，进一步使细胞内的钙离子进入细胞质，同时使得钙通道开放产生钙离子内流入细胞而起作用[21]。此外，我国中医也有许多关于减缓钙超载对胰腺炎的研究，提示SAP的发生与细胞钙超载有关，并且钙超载程度越高，SAP的病情越重。减轻胰腺细胞内钙超载，可以减轻胰腺组织病理学改变。柴芩承气汤（CQCQD）减轻AP大鼠胰腺钙超载的机制研究证实，其可以通过上调肌浆网钙ATP酶（SERCA2）mRNA表达，使得胰腺细胞内钙超载进程减慢，进而减轻胰腺组织的水肿及坏死程度[22]。目前，钙超载机制以逐渐成为国内外学者研究的方向。

5 氧化应激

氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，是导致机体衰老和疾病的重要因素。在许多研究中发现，HTG的发生与氧化应激有着一定的关联[23]。机体存在氧化与抗氧化物质的平衡，氧化应激可以打破这种平衡，通过信号转导通路的激活引起一系列的炎性反应导致对细胞的损伤。氧化应激过程中，由于活性物质的大量产生，启动炎症网络系统，加重细胞的水肿或坏死，从而引起相应的组织功能障碍。研究发现，抗氧化剂可以使得氧自由基的产生减少，一部分可以直接将机体产生的氧自由基清除，机体的抗氧化能力得到增强，在AP治疗上有着较好的作用[24]。有研究表明，HTG可以导致胰腺组织氧化产物的蓄积，而清除氧自由基等活性物质的能力下降[25]。在构建HLP模型中，胰腺水肿及坏死的病理情况严重，胰腺组织中内源性氧自由基清除物质的活性降低，而过氧化氢酶和诱导型氮氧化物合酶的活性增加，从而加重了胰腺损伤[24]。目前认为氧自由基对机体的损害可能起着触点的作用，氧化应激与钙超负荷可能是细胞损害的共同途径。

6 胰腺微循环障碍

胰腺腺叶的动脉由胰腺小叶内的中央动脉唯一供应，缺乏动脉交通网，HL引起动脉血流影响，从而导致循环障碍，就可诱发相应部位的AP发生。近年来研究表明，胰腺微循环障碍参与了AP发展的整个过程[26]。当血清中TG升高时，血液黏度就会相应增高，Ⅶ因子活性也会随着上升，而对应的抑制物活性也随着增高，这一序列的反应成为血栓形成的易发因素[25]。通过胰腺组织的缺血再灌注发现，胰腺炎早期的病理表现为毛细血管通透性的增加和内皮损伤。动脉粥样硬化时在动脉内膜上积聚的脂质，动脉管壁增厚变硬、失去弹性和管腔缩小。HLAP时由于血中TC及TG水平等升高，从而引起粥样硬化的发生，进一步损伤内皮细胞，前列环素（PGI2）等也相应减少。此外，HLAP时血小板也会受到激活，缩血管物质血栓素AE（TXA2）的产生，胰腺血液循环障碍程度加重。孙俊峰等[26]研究发现，通过静脉注射脂肪乳、乙醇及暂时胰管阻塞的共同作用下，观察到胰腺组织中血流流速减缓、细胞黏附性增加，所诱导AP的胰腺组织炎性反应、水肿及坏死的病理情况也明显增高。

7 基因多态性

目前研究发现，基因的多态性在HLAP中有着密切的联系，认为基因代谢失衡有着重要的地位[27]。国内在关于观察IL-1p和IL-6基因多态性研究中发现，AP的病情加重与IL-1p基因511C/T和IL-6基因634C/G位点多态性有关[28]。此外，LPL Hind m H2等位基因频率在HLP患者水平明显高于健康人群，同时与HTG有着密切关联。相关研究也表明，HLAP发病有关也与囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）、TNF启动子多态性相关[29]。使用LPL基因敲除小鼠建立的模型中发现，小鼠发生的HLPE致死率极高[30]。HTG可引起LPL基因和蛋白表达活性增高，使得TG大量分解代谢产物FFA等大量蓄积，成为了HL发病机制的重要环节[31]。此外，临床研究中发现，当TG＞20 mmol/L时才有可能作为AP的独立病因，而对于我国观察的HEAP患者的TG水平明显低于该指标，表明不同地区、不同人群的基因多态性可能有一定关联[32]。

综上所述，目前临床上对HLAP疾病的重视程度不断提高，深入了解HLAP的发病机制对于临床工作有着重要作用。HLAP发病机制复杂，涉及方面众多，对其发病机制深入研究，对机制中的关键环节的有效控制，将对提高HLAP的临床疗效，控制HLP的再发作，改善其远期预后有深远影响。

[1]中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组，《中华胰腺病杂志》编辑委员会，《中华消化杂志》编集委员会，等.中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）[J].中国实用内科杂志，2013，13（2）：530-535.

[2]Klatskin G，Gordon M.Relationship between relapsing pandcreatitis and essential hypermia[J].Am J Med，1952，12（1）：3-23.

[3]霍春颖，林海荣，冀莎莎.高脂血症性急性胰腺炎的临床特征分析[J].中国医刊，2015，50（4）：83-85.

[4]Yadav D，Pitehumoni CS．Issues in hyperlipidemic panereatitis[J]．J Clin Gastroenterol，2003，36（1）：54-62．

[5]Tsuang W，Navaneethan U，Ruiz L，et al．Hypertriglyceridemic pancreatitis：presentation and management[J]．Am J Gastroenterol，2009，104（4）：984-991．

[6]Benítez S，Sánchez-Quesada JL，Lucero L，et al．Changes in low-density lipoprotein electronegativity and oxidizability after aerobic exercise are related to the increase in associated non-esterified fatty acids[J]．Atherosclerosis，2002，160（1）：223-232．

[7]周晓晴，杜宗汉，陈福敏.高脂血症对急性胰腺炎发病的影响[J].西部医学，2010，22（5）：881-882.

[8]Czako L，Szabolcs A，Vajda A，et al．Hyper[ipidemia induced by a cholesterolrich diet aggravates necrotizing pancreatitis in rats[J]．Eur J Pharmacol，2007，572（1）：74-81.

[9]Kim BK，Kim MJ，Chang WC，et al.Reccurrent acute.Pancreatitis in a patient with Type Hb hyperlipoproteinemia：a case report and review of the literature in Korea[J].Yonsei Med J，2006，47（1）：144-147.

[10]钟宁，董明，孟繁立，等.重症急性胰腺炎大鼠血清游离脂肪酸谱的变化[J].中华消化杂志，2006，26（2）136-137.

[11]Mao EQ，Tang YQ，Zhang SD．Formalized therapeutic guideline for hyperlipidemic severe acute pancreatitis[J]．World J Gastroenterol，2003，9（11）：2622-2626．

[12]Uhlig U，Fehrenbach H，Lachmann RA，et al.Phosphoinositide 3-OH kinase inhibition prevents ventilation-induced lung cell activation[J].Am J Respir Crit Care Med，2004，169（2）：201-208.

[13]Lupia E，Goffi A，De Giuli P，et al.Ablation of phosphoinositide 3-kinasegamma reduces the severity of acute pancreatitis[J].Am J Pathol，2004，165（6）：2003-2011.

[14]Mittal N，Sanya SN.Therapeutic Role of Surfactant during Mitochondrial Membrane Mediated Apoptosis in Endotoxin Induced Acute Respiratory Distress Syndrome[J].Am J Biomed Sci，2012，4（1）：60-69.

[15]Pene F，Claessens YE，Muller O，et al.Role of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt and mTOR/P70S6-kinase pathways in the proliferation and apoptosis in multiple myeloma[J].Oncogene，2002，21（43）：6587-6597.

[16]Gukovsky I，Cheng JH，Nam KJ，et al.Phosphatidylinositide 3-kinase gamma regulates key pathologic responses to cholecystokinin in pancreatic acinar cells[J].Gastroenterology，2004，126（2）：554-566.

[17]Rakonczay Z Jr，Hegyi P，Takács T，et al.The role of NF-kappaB activation in the pathogenesis of acute pancreatitis[J].Gut，2008，57（2）：259-267.

[18]Lupia E，Goffi A，De Giuli P，et al.Ablation of phosphoinositide 3-kinasegamma reduces the severity of acute pancreatitis[J].Am J Pathol，2004，165（6）：2003-2011.

[19]Yang F，Wang Y，Sternfeld L，et al．The role of free fatty acids，pancreatic lipase and Ca+signalling in injury of isolated acinar cells and pancreatitis model in lipoprotein lipase-deficient mice[J].Acta Physiol（Oxf），2009，195（1）：13-28．

[20]Ward JB，Petersen OH，Jenkins SA，et al．Is an elevated concentration of acinar cytosolic free ionised calcium the trigger for acute pancreatitis?[J]．Lancet，1995，346（8981）：1016-1019.

[21]Petersen OH，Tepikin AV，Gerasimenko JV，et al．Fatty acids，alcohol and fatty acid ethyl esters：toxic Ca2+signal generation and pancreatitis[J]．Cell Calcium，2009，45（6）：634-642．

[22]Guo J，Zhang HY，Jin T，et al．Effect of chai qin cheng qi decoction on serum CCK-8 and calcium overload of pancreatic acinar in mice with acute pancreatitis[J]．Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2011，42（5）：704-706.

[23]Pereda J，Perez S，Escobar J，et al.Obese rats exhibit high levels of fat necrosis and isoprostanes in taurocholate-induced acute pancreatitis[J]. PLoS One，2012，7：e44383.

[24]Yan MX，Li YQ，Meng M，et al．Long-term high-fat diet induces pancreatic injuries via pancreatic microcirculatory disturbances and oxidative stress in rats with hyperlipidemia[J]．Biochem Biophys Res Commun，2006，347（1）：192-199．

[25]陈伟，姜琦，周国雄.高脂血症性急性胰腺炎微循环障碍研究进展[J].中国血液流变学杂志，2014，24（1）：182-185.

[26]孙俊峰，汤亲青，张剑林，等.高脂血症性急性胰腺炎的发病机制及治疗的研究进展[J].肝胆外科杂志，2014，22（5）：394-396.

[27]Grauvogel J，Daemmrich TD，Ryschich E，et al．Chronic alcohol intake increases the severity of pancreatitis induced by acute alcohol administration，hyperlipidemia and pancreatic duct obstruction in rats[J].Pancreatology，2010，10（5）：603-612．

[28]陈先强，黄鹤光，周一农，等.白细胞介素基因多态性与急性胰腺炎病情程度的关系[J].中国危重病急救医学，2009，21（2）：99-102．

[29]Chang YT，Chang MC，Su TC，et al.Association of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator（CRTE）mutation/variant/haplotype andtumor necrosis factor（TNF）promoter polymorphism in hyperlipidemic pancreatitis[J].Clin Chem，2008，54（1）：131-138.

[30]Zhao T，Guo J，Li H，et al．Hemorheological abnormalities in lipoprotein lipase deficient mice with severe hypertriglyceridemia[J]．Biochem Biophys Res Commun，2006，341（4）：1066-1071．

[31]徐铭益，王兴鹏，吴凯.高脂血症性急性胰腺炎脂蛋白脂酶基因多态性研究[J].中华消化杂志，2008，28（9）：600-603.

[32]Sandhu S，Al-Sarraf A，Taraboanta C，et al．Incidence of pancreatitis，secondary causes，and treatment of patients referred to a specialty lipid clinic with severe hypertriglyceridemia：a retrospective cohort study[J]．Lipids Health Dis，2011，10：157．

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.021

A

1009-5519（2015）23-3585-04

2015-09-16）

刘东（1989-），男，四川德阳人，在读硕士研究生，主要从事肝胆胰外科临床研究；E-mail：772989576@qq.com。

李秋（E-mail：lion0830@tom.com）。