高血压左室肥厚机制的研究进展

潘建红 综述，王佩显 审校

(1.天津市南开医院心功能科 300100；2.天津市总医院心脏科 300052)

·综 述·

高血压左室肥厚机制的研究进展

潘建红 综述，王佩显 审校

(1.天津市南开医院心功能科 300100；2.天津市总医院心脏科 300052)

高血压；左室肥厚；机制

目前,高血压仍然是一个高发病率、高病死率的重要公共健康问题，严重威胁着人们的生命和健康。左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是高血压靶器官损害最重要的特征之一，是心血管事件独立的危险因素[4]，可显著增加心源性猝死(SCD)、急性心肌梗死、心力衰竭、室性心律失常等心血管事件的发生率和病死率，严重影响高血压的预后。

1 高血压LVH概述

流行病学研究显示超声心动检查的LVH患病率全球为36%，马来西亚为24%[5]。中国高血压患者LVH的发生率为25%～35%[6]。高血压LVH的病理改变包括心肌细胞增大、细胞外基质沉积增加[7]、心肌内冠脉血管中层增厚、心肌间质和血管周围胶原纤维堆积引起异常纤维化。心肌纤维化是LVH发展中一个关键部分，心肌肥厚和纤维化可以损害心脏功能，首先是心肌硬度增加、顺应性下降、舒张功能不全，随着疾病进展还可出现左室扩张、收缩功能不全，最终导致心力衰竭[8]。LVH是高血压通往心衰道路上的重要一步，超质量的左室质量每增加1%，心衰就增加1%。LVH引起心脏结构、血流动力学、电生理特性的改变还容易引起房颤、室性心律失常和SCD。LVH的存在使心血管事件的发生率增高2～4倍[9]。

2 LVH的分类

2.1 向心性肥厚、离心性肥厚与向心性重塑 根据超声测量相对室壁厚度(左室壁厚度与舒张期内径之比)LVH可分为向心性肥厚、离心性肥厚和向心性重塑。相对室壁厚度增加称为向心性肥厚，相对室壁厚度无增加称为离心性肥厚，相对室壁厚度增加而左室质量不增加称为向心性重塑。高血压患者可以是这三者中任一类型。

2.2 生理性肥厚与病理性肥厚 LVH是心肌减小室壁压力、保持正常心脏泵功能的一种代偿机制，是对各种生理和病理刺激的适应性反应。生理性肥厚是对短暂的血流动力学超负荷适当的适应性反应，如有氧训练、妊娠。这些生理情况激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt信号通路刺激心肌细胞生长，而无细胞外基质过度沉积或心肌细胞凋亡，而长期持续的血流动力学超负荷引起病理性肥厚，左室心肌重量异常增加[7]，如高血压。钙调神经磷酸酶-活化T细胞核因子(calcineurin-NFAT)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是病理性肥厚的中央调节器。细胞外信号调节激酶(ERK)在MAPK信号通路中起主要作用。

3 高血压LVH的机制

随着高血压临床流行病学和发病机制研究地深入，越来越多的证据表明，血流动力学超负荷不是引起LVH的惟一因素。对多种族大规模人群的MESA研究证明LVH可先于高血压出现[10]，许多抗高血压药物能够降低血压，但不能改善LVH[11]，这说明LVH还受其他因素影响，其发病机制是多因素的，除了血流动力学这个最主要因素，非血流动力学因素在LVH 的发展过程中也起着重要作用。

3.1 血流动力学因素——压力超负荷和(或)容量超负荷 血流动力学超负荷通过机械拉伸的直接作用及激活神经体液因子的间接作用引起LVH[12]。根据Laplace′s定律，室壁应力与压力和心室大小呈正比，与室壁厚度呈反比。高血压时左室壁反应性增厚使室壁应力保持正常。机械拉伸能激活L型Ca2+通道、Na+通道和 Na+/H+交换，灭活K+通道。肌膜离子通道功能的改变导致细胞内离子浓度变化，成为激活MAPK的最初刺激。MAPK家族包括ERK、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38激酶，它们是心肌细胞肥厚信号的传递物，诱导基因表达改变，最终导致LVH。压力超负荷时肌节平行性增长，室壁增厚而心室容量保持正常为向心性肥厚；容量超负荷时肌节串联式增长，室壁增厚伴心室扩张为离心性肥厚。血流动力学超负荷也能刺激心肌细胞产生神经体液因子如血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮素1、生长因子和细胞因子在局部释放，它们与特定的细胞膜受体结合，激活相应的信号通路，间接引起LVH。

3.2 非血流动力学因素 神经体液等非血流动力学因素通过与G蛋白耦联的膜受体结合激活细胞内信号转导通路，这些信号转导通路位于细胞质的信号效应器激活多种转录因子，转录因子进入细胞核与DNA结合改变基因表达，激活胚胎基因，如β-肌球蛋白重链(β-MHC)、骨骼肌α-肌动蛋白、心房利钠因子(ANF)基因表达上调[13]，而α-肌球蛋白重链、肌浆网钙ATP酶基因表达下调，引起心脏肥厚性生长。遗传因素也对LVH的发生起重要作用。

3.2.1 神经体液因素 影响高血压LVH的神经体液因素主要有以下几种:(1)儿茶酚胺和交感神经系统。很多研究已经证实儿茶酚胺是心肌肥厚的主要刺激因素之一。心肌细胞表达β和α1肾上腺素能受体。交感神经系统主要通过激活β和α1受体引起心肌肥厚，β受体受刺激后通过与其耦联的G蛋白激活p38-MPAK通路，启动心肌肥厚，α1受体激活后通过其耦联的G蛋白激活PKC、calcineurin-NFAT通路引起心肌肥厚。肾上腺素能受体激动剂还能刺激非心肌细胞——心脏成纤维细胞释放生长因子、内皮素-1，以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转移生长因子β1(TGF-β1)等细胞因子参与心肌肥厚的形成。(2)肾素-血管紧张素系统(RAS)。RAS系统主要通过AngⅡ发挥作用，使血压升高、室壁应力增加，引起LVH。Ang Ⅱ的1型(AT1)受体位于全身靶细胞的细胞膜，Ang Ⅱ主要通过与G蛋白耦联的AT1受体结合发挥对外周血管缩血管、增加醛固酮释放引起水、钠潴留、增加交感神经末端释放去甲肾上腺素的作用使血压升高[14]。醛固酮还使心肌胶原蛋白增加，导致心室组织的间质纤维化。此外，Ang Ⅱ还有促进炎症、氧化应激、内皮功能障碍、胶原合成、刺激心脏成纤维细胞的作用及对心肌细胞的直接作用，也对LVH起一定作用。(3)胰岛素。胰岛素与细胞表面胰岛素受体结合后激活一个复杂的信号转导网络，而PI3K-Akt和MAPK通路是这个信号转导网络的两个主要通路，参与细胞生长、分化、心肌肥厚的形成。胰岛素还可诱导AT1受体过度表达、增加Ang Ⅱ的生物学效应及激活交感神经系统引起心肌肥厚。(4)内皮素-1。内皮素-1是G蛋白耦联的神经激素。内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞是心脏内皮素-1的可能来源。内皮素-1通过收缩血管、激活PKC和MAPK信号通路、激活心脏NADPH氧化酶促进氧化应激引起心肌肥厚[15]。

3.2.2 氧化应激 高血压、AngⅡ、内皮素-1、高胆固醇血症、炎症均能引发心脏的氧化应激，使心肌细胞内ROS增加。ROS激活下游氧化还原敏感信号通路p38-MAPK、NF-κB、calcineurin-NFAT，还可与Ca2+相互调节使启动信号持续放大，引起心肌肥厚[16-17]。氧化还原的不平衡使心血管系统NO的生物利用度下降，打破肥厚与抗肥厚因素的平衡，引发心肌重塑。氧化应激还可促进内皮功能障碍、高血压进展。有研究报道肝生长因子通过清除活性氧、降低超氧阴离子水平等抗氧化作用使自发性高血压大鼠血压降低、LVH改善[18]。

3.2.3 炎症 有研究发现，心肌炎症改变对加重LVH起重要作用。炎症过程可产生炎性细胞因子和生长因子，引起心肌肥厚。如T淋巴细胞的激活增加炎性细胞因子TNF-α和IL-1合成，诱导产生大量IL-6，IL-6与糖蛋白130膜受体相互作用，通过两面神激酶/信号传导及转录激活因子(JAK/STAT)通路诱导心肌肥厚。TNF-α还可增加AngⅡ介导的心血管作用，促进心肌肥厚。淋巴细胞、巨噬细胞表面的跨膜蛋白CD40L与其受体相互作用引起的炎症反应可激活NF-κB通路，引起心肌肥厚。炎症也可以引起氧化应激，促进心肌肥厚，氧化应激也可促进炎症过程。

3.2.4 细胞因子与生长因子 与高血压 LVH相关的细胞因子与生长因子主要有以下几种:(1)成纤维细胞生长因子(FGF)。FGF家族由23种调节细胞增殖、迁移、分化、生存的蛋白质组成。FGF2和FGF23都能引起病理性心肌肥厚，但与FGF受体结合后激活的下游信号通路不同，FGF2激活MAPK通路诱导下游促肥厚靶基因表达改变，引起LVH，而FGF23激活calcineurin-NFAT这个典型的病理性LVH信号通路引起肥厚。(2)TNF-α。TNF-α是一种多功能的细胞因子，在炎症、细胞生存、增殖、分化及凋亡等病理生理过程中发挥重要作用。TNF-α激活p38-MAPK通路，进而激活NF-κB和肥厚性基因，导致心肌肥厚。TNF-α还通过NADPH氧化酶使ROS增加，激活 MAPK等信号通路诱导心肌肥厚。TNF-α还可以增加AT1受体的表达，增加AngⅡ对靶器官作用，促进心肌肥厚。(3)TGF-β1。TGF-β1与丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合，激活丝氨酸/苏氨酸激酶使Smad3磷酸化，磷酸化的Smad3与Smad4组成杂低聚物移动到细胞核，与活化转录因子-2(ATF-2)结合引起肥厚性基因的过度表达。(4)心肌营养素-1(CT-1)。CT-1是IL-6家族成员，在机械压力增加及暴露于AngⅡ等体液因素时由心肌细胞和心脏成纤维细胞产生。CT-1与其受体结合激活相应信号通路，引起心肌细胞增大。醛固酮也可诱导心肌细胞表达CT-1，在醛固酮引起的心肌肥厚中起重要作用，有研究显示醛固酮不能使缺乏CT-1的鼠产生心肌肥厚[19]。CT-1还可以直接刺激心脏成纤维细胞增殖和Ⅰ型胶原蛋白合成。此外，胰岛素样生长因子-Ⅰ刺激PI3K-Akt通路参与参与心肌肥厚的形成，生长分化因子15(GDF-15)水平也与高血压LVH相关[6]。

3.2.5 遗传因素 高血压引起LVH存在很大的个体差异，但仅1/2～2/3能用压力负荷、合并的内科疾病、基础的神经激素环境等临床和血流动力学相关性解释，研究表明左室质量还受遗传因素影响[1，20]。除血压因素外，LVH的个体差异60%是由遗传因素引起的[4]，某些遗传易感的患者血压轻度增高就出现LVH[21]。对遗传因素的研究仍处于早期阶段，现在已进行了不同人群的全基因组连锁和关联研究，其目的是确定左室质量的影响基因。TNF-α诱导蛋白3(TNFAIP3)的基因变异与高血压LVH有关。具有rs5029939G等位基因的患者室间隔厚度、左室后壁厚度、相对室壁厚度、左室质量指数均比CC等位基因患者低[4]。内皮素NO合酶基因E298D变异也与高血压LVH相关。

此外，高血压LVH还受许多因素的影响，如性别、年龄、种族、肥胖等。男性、绝经期后妇女、低雌激素水平、黑种人、高胆固醇血症、均有助于LVH的发展。收缩压与LVH的关系比舒张压更为密切。

综上所述，LVH是心血管疾病的独立危险因素。 LVH发病机制的研究对预防、早期干预和治疗这个重大的公共卫生问题、降低心血管疾病的危险有重要的临床意义。对LVH遗传因素的研究，为识别高危人群进行针对性的干预、确定新的治疗靶点、促进新治疗方法的进展带来希望。

[1]Dries DL.Natriuretic peptides and the genomics of left-ventricular hypertrophy[J].Heart Fail Clin,2010,6(1):55-64.

[2]Liu Q,Chen Y,Auger-Messier M,et al.Interaction between NF-κB and NFAT coordinates cardiac hypertrophy and pathological remodeling[J].Circ Res,2012,110(8):1077-1086.

[3]Zhang QJ,Chen HZ,Wang L,et al.The histone trimethyllysine demethylase JMJD2A promotes cardiac hypertrophy in response to hypertrophic stimuli in mice[J].J Clin Invest,2011,121(6):2447-2456.

[4]Xue H,Wang SX,Wang XJ,et al.Variants of tumor necrosis factor-induced protein 3 gene are associated with left ventricular hypertrophy in hypertensive patients[J].Chin Med J,2011,124(10):1498-1503.

[5]Boonpeng H,Yusoff K.The utility of copy number variation (CNV) in studies of hypertension-related left ventricular hypertrophy (LVH):rationale,potential and challenges[J].Mol Cytogenet,2013,6(1):8.

[6] Xue H,Fu Z,Chen Y,et al.The association of growth differentiation factor-15 with left ventricular hypertrophy in hypertensive patients[J].PLoS One,2012,7(10):e46534.

[7]Faul C,Amaral AP,Oskouei B,et al.FGF23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest,2011,121(11):4393-4408.

[8]Drazner MH.The Progression of hypertensive heart disease[J].Circulation,2011,123(3):327-334.

[9]Shiraishi J,Sawada T,Koide M,et al.Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy[J].Am J Cardiol,2012,109(9):1308-1314.

[10]Shimbo D,Muntner P,Mann D,et al.Association of left ventricular hypertrophy with incident hypertension:the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].Am J Epidemiol,2011,173(8):898-905.

[11]Chen HI.Hemodynamic mechanism of ventricular hypertrophy in hypertension[J].Chin J Physiol,2012，55(6):369-379.

[12]Wang ZV,Rothermel BA,Hill JA.Autophagy in hypertensive heart disease[J].J Biol Chem,2010,85(12):8509-8514.

[13]Chen AL,Ou CW,He ZC,et al.Effect of hepatocyte growth factor and angiotensin Ⅱ on rat cardiomyocyte hypertrophy[J].Braz J Med Biol Res,2012,45(12):1150-1156.

[14]Yu W,Chen CJ,Fu YC,et al.Insulin signaling:a possible pathogenesis of cardiac hypertrophy [J].Cardiovasc Ther,2010,28(2):101-105.

[15]Adiarto S,Heiden S,Vignon-Zellweger N,et al.ET-1 from endothelial cells is required for complete angiotensin Ⅱ-induced cardiac fibrosis and hypertrophy[J].Life Sciences,2012(91):651-657.

[16] Gul R,Shawl AI,Kim SH,et al.Cooperative interaction between reactive oxygen species and Ca2+signals contributes to angiotensin Ⅱ-induced hypertrophy in adult rat cardiomyocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2012(302):H901-909.

[17]Finckenberg P,Eriksson O,Baumann M,et al.Caloric restriction ameliorates angiotensin Ⅱ-induced mitochondrial remodeling and cardiac hypertrophy[J].Hypertension,2012(59):76-84.

[18]Conde MV,Gonzalez MC,Quintana-Villamandos B,et al.Liver growth factor treatment restores cell-extracellular matrix balance in resistance arteries and improves left ventricular hypertrophy in SHR[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,301(3):H1153-1165.

[19]López-Andrés N,Martin-Fernandez B,Rossignol P,et al.A role for cardiotrophin-1 in myocardial remodeling induced by aldosterone[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2011,301(6):H2372-2382.

[20]Bella JN,Göring HH.Genetic epidemiology of left ventricular hypertrophy[J].Am J Cardiovasc Dis,2012,2(4):267-278.

[21]Bauml MA,Underwood MD.Left ventricular hypertrophy:An overlooked cardiovascular risk factor[J].Cleve Clin J Med,2010,77(6):381-387.

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.30.041

潘建红(1975-)，本科，副主任医师，主要从事心电学及心脏超声工作。

R541

A

1671-8348(2015)30-4292-03

2015-04-08

2015-06-16)