血清胆红素水平与糖尿病微血管并发症关系研究进展

陈 佳，刘 鹏

(广西中医药大学，广西 南宁 530000)

血清胆红素水平与糖尿病微血管并发症关系研究进展

陈 佳，刘 鹏

(广西中医药大学，广西 南宁 530000)

血清胆红素；微血管并发症；氧化应激

糖尿病肾病(DN)和糖尿病视网膜病变(DR)为糖尿病(DM)主要的微血管并发症。其主要发病机制为氧化应激，氧化应激产生过多的自由基与胰岛细胞损伤、胰岛素抵抗、糖基化终末产物形成、己糖胺途径、蛋白激酶C途径、多元醇通路紧密相关[1]。因此，降低氧化应激水平有益于防治糖尿病微血管并发症。近年来研究发现，血清胆红素为一种很强的内源性抗氧化剂。现将血清胆红素水平与糖尿病微血管并发症关系的研究情况综述如下。

1 糖尿病微血管病变与氧化应激概述

高糖促进线粒体电子传递链生成的电力学梯度产生活性氧族(ROS),增加超氧自由基的生成。氧化应激主要由ROS介导，过多的ROS抑制三磷酸甘油醛脱氢酶(GAP-DH) 活性, 激活几乎所有已知的与糖尿病微血管并发症发生发展有关的信号传导通道[2]，导致细胞功能紊乱，通过增加糖基化终末产物(AGEs)的形成，诱导DNA链的降解，激活多聚酶，引起一氧化氮合酶(eNOS)功能紊乱，激活促分裂素原活化蛋白激酶-38(P38)和其他氧化应激途径，引起细胞凋亡，导致细胞功能紊乱。葡萄糖浓度增加除了通过多元醇通路导致细胞内氧化应激增强外，还可以抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶，后者催化磷酸戊糖途径的第一步反应，是细胞内还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的主要来源。此外，细胞内葡萄糖浓度升高会导致线粒体中过多的电子被传递到氧分子，从而产生过氧化的氧分子[3]。血管壁产生过氧化物最重要的来源是NADPH氧化酶。糖尿病时，山梨醇途径和多聚酶途径引起NADPH/NAD+比例增加，激活NADPH氧化酶。高浓度的葡萄糖和游离脂肪酸可通过激活蛋白激酶C使NADPH氧化酶活性增加。氧化应激可以通过降解NO，抑制其介导的内皮功能，导致细胞内还原型四氢蝶呤(BH4)活性浓度降低，进而使NOS氧化和还原酶结构域接耦联，导致氧分子氧化取代精氨酸氧化，过氧化物合成取代NO[4]。

2 血清胆红素与糖尿病微血管并发症的关系

Stocker等[5]首次论证了胆红素具有抗氧化的作用。其后随着人们对血红素加氧酶(HO)/一氧化碳胆红素系统研究不断深入,发现血红蛋白代谢产物胆红素及HO本身均具有极强抗氧化、抗炎及抑制细胞凋亡能力[6-7]。通过其所含的延伸共轭双键体系和活化氢原子可清除自由基，具有比维生素 E 更强的抗氧化作用[8]，1 mol/L 直接胆红素能够清除2 mol/L 过氧化自由基[1]。生理浓度下的胆红素具有防止 LDL 脂质过氧化的作用[9]。在以上研究的基础上，血清胆红素作为重要内源性抗氧化剂，有望成为糖尿病微血管并发症防治的新方向，成为了当前学者研究的热点之一。

2.1糖尿病肾病 糖尿病肾病是糖尿病微血管的特征性病变，具有高致死率。减少肾脏的氧化应激损伤是提高其存活率的关键。Fujii等[10]通过对2种啮齿动物模型(遗传性高胆红素和胆绿素的糖尿病鼠)肾血管内皮细胞和系膜细胞培养实验发现，2组蛋白尿减少，肾小球系膜扩张明显减少，生长因子-β1和纤维蛋白的表达向正常化转变，同时肾单元中糖NADPH氧化酶表达减少，故认为胆红素、 胆绿素可通过降低肾单元中糖NADPH氧化酶抑制超氧化物和活性氧的产生，减少氧化应激损伤。一项对2 511例2型糖尿病患者的前瞻性的队列研究发现，入组1年后血清胆红素浓度与蛋白尿水平密切相关，且进行胆红素浓度的调整后蛋白尿逐渐减少，故提出血清胆红素浓度是影响血红蛋白值与肾病进展的关键因素[11]。Han等[12]将93 909例(年龄18～93岁，47%女性)入选者按照血清胆红素浓度分为5组，糖尿病和糖尿病肾病发病率分别为6.7%和0.8%。统计发现胆红素浓度越高男性和女性人群的糖尿病发病率越低，女性人群的糖尿病肾病发病率越低。同时，血清胆红素水平与胰岛素耐药性、C反应蛋白水平呈负相关。Zelle等[13]将血清胆红素具有抗氧化应激、保护肾脏作用提升到了临床水平。Takayanagi等[14]进行关于生活方式相关疾病的研究，收集了日本九州地区2003—2009年的12 949例资料，横断面研究显示血清胆红素水平与2型糖尿病患病率成反比，并进一步实验室研究发现胆红素前体胆绿素造模的糖尿病肾病鼠更少的蛋白尿和肾脏的病变。艾世辉等[15]根据蛋白尿情况将87例糖尿病肾病患者分为清蛋白尿组、微量清蛋白尿组、正常血清蛋白尿组，分别测定血清总胆红素水平、超氧化物歧化酶活性，结果发现其结果均与尿微量蛋白排泄率呈负相关，而两者之间呈正相关。陈宇等[16]研究2型糖尿病患者血清胆红素及血脂水平与糖尿病肾病发生之间的关系，发现间接胆红素为糖尿病肾病的保护性因子，相关性分析显示低密度脂蛋白(LDL) 与间接胆红素呈负相关。Saito等[17]通过实验发现血清胆红素对1型糖尿病肾病的患者具有抗氧化应激、延缓氧化损伤作用。Zheng等[18]通过对化学结构类似于胆绿素的藻青蛋白和藻青素进行研究，将糖尿病肾病模型的老鼠分为藻青蛋白组和藻青素组，分别口服投药藻青蛋白和藻青素，发现藻青蛋白组投药10周后，蛋白尿和肾小球系膜扩张减少，肿瘤生长因子和纤维结合蛋白水平正常化，且同样的结果在藻青素组投药2周后出现，提示藻青蛋白、藻青素、胆绿素、胆红素均可抑制依赖NADPH酶的过氧化物的产生，降低氧化应激。Tesch等[19]对糖尿病肾病模型的老鼠测试胆绿素和炎症抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、先进的糖化终端产品等抗氧化应激作用发现，胆红素的前体胆绿素也是治疗糖尿病肾病小鼠新的潜在的治疗药物。

以上研究表明，高浓度血清胆红素可延缓糖尿病肾病的发展，而低浓度血清胆红素可能加速氧化应激，增加糖尿病肾病发生、发展风险；糖尿病肾病的一些其他危险因素也与血清胆红素存在一定的关系。

2.2糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是最常见的微血管病变，是致盲的主要因素之一。目前很多学者就血清胆红素对糖尿病视网膜病变抗氧化应激展开了研究。Yasuda等[20]进行以人群为基础的横断面研究，从3 119名Hisayama研究参与者中，入组了1 672例糖尿病患者和糖耐量受损(IGM)患者，并经眼底造影检查评估后按照新的分级标准分级，按血清胆红素水平高低分为4组，将眼底病变程度、血清胆红素水平、年龄、相关危险因素进行Logistic分析发现，生理范围内，血清胆红素水平越高，糖尿病视网膜病变发病率越低，血清胆红素水平升高可能是预防DM和IGM患者糖尿病视网膜病变,低浓度胆红素可作为糖尿病视网膜病变一个独立危险因素。Najam等[21]用了同样的实验方法调研了中国1 761名40岁以上的糖尿病人群，同样显示血清胆红素水平与糖尿病视网膜病变呈负相关，对于中国的高龄人群,这将作为一个独立危险因素。

同型半胱氨酸具有血管内皮细胞毒性，血清胆红素具有抗氧化和消炎作用。Cho[22]研究显示血清胆红素水平与糖尿病视网膜病变的发生率呈正相关，同型半胱氨酸和胆红素可能是糖尿病视网膜病变的生物学标志物，高血浆同型半胱氨酸水平和低总胆红素水平均增加糖尿病视网膜病变的风险。冯伟等[23]将253例2型糖尿病患者分为无视网膜(NDR)病变组(病程≥10 年)与增殖期糖尿病视网膜病变组(PDR)，比较2组胆红素水平的差异，对2组之间有差异的参数进行Logistic 回归分析。结果发现NDR组中直接胆红素较PDR组高；胆红素作为体内的生理性抗氧化剂，可能在糖尿病视网膜病变的发生发展中起到保护性作用。杜玮等[24]选取2型糖尿病患者96例，根据眼底检查结果分为无糖尿病视网膜病变和糖尿病视网膜病变组，比较2组患者血清胆红素水平的差异，结果糖尿病视网膜病变患者存在血清胆红素的降低，这可能与糖尿病视网膜病变的发生发展相关。同时，对于1型糖尿病视网病变，Tiwari等[25]研究发现血红蛋白氧化酶系统活跃，氧化应激水平高，血清胆红素同样有抗氧化的作用。

血清胆红素与糖尿病视网膜病变的研究目前较糖尿病肾病少，但并不代表其相关性小。目前研究肯定了其存在正相关，并且间接胆红素对糖尿病视网膜病变的影响较大，且对于PDR作用更为明显。

3 小 结

血清胆红素为很强的内源性抗氧化剂和消炎剂，可减少糖尿病微血管病变氧化应激损伤，起到防治并发症的作用。目前国内外最新的研究大多肯定了这一点，但只是探讨了生理范围内较高水平的血清胆红素为糖尿病微血管病变抗氧化的保护剂，目前仍存在一些空缺：①没有就低血清胆红素临床预警值展开研究；②没有血清胆红素预警值出现后的具体干预措施的研究；③针对促进胆红素水平升高的一些新的药物临床研究较少。

总之，血清胆红素对糖尿病微血管病变的预警值探索性研究不容小觑，进一步的研究将为糖尿病微血管病变的防治带来新的转机。

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