喉癌治疗对甲状腺功能的影响研究现状

刘晓宙综述，胡国华审校

（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

喉癌治疗对甲状腺功能的影响研究现状

刘晓宙综述，胡国华审校

（重庆医科大学附属第一医院，重庆400016）

喉肿瘤； 甲状腺功能减退症； 甲状腺； 手术后并发症； 综述

甲状腺功能减退是喉癌治疗后常见且容易被忽视的一种并发症，由于肿瘤治疗方式的多样性，其发生率在24%～92%[1-4]，特别是对于进展范围较广的中晚期肿瘤患者而言，其治疗过程并非单纯手术或放疗，往往经过手术治疗联合术前或术后放疗，其发生甲状腺功能减退的可能性及甲状腺功能异常后所产生的影响是不容忽视的。

甲状腺功能减退的发生、发展过程隐匿，同时其临床症状也不具备特异性，在治疗结束短期内可表现为伤口愈合缓慢，延迟发生的甲状腺功能减退则以水肿、便秘、抑郁为最常见的症状[5]。故甲状腺功能的变化容易为临床医生所忽略，但对于患者的长期生存影响较大。因此，学者们通过大量研究以期寻找不同治疗方式对发生治疗后甲状腺功能减退的概率差异。

20世纪70年代，就有学者提出在全喉切除联合放疗的喉癌患者治疗后可出现甲状腺功能减退症状。随后学者们在大量临床资料中寻找证据制订更合理的治疗方案以减少这一并发症的发生，并对接受喉癌治疗后容易出现甲状腺功能减退的高危人群进行更规律的监测和更及时的治疗。但关于喉癌治疗后甲状腺功能减退的影响因素及预测预后因子的研究结果仍存在一定差异，现对喉癌治疗后甲状腺功能减退的研究现状进行综述。

1 喉癌患者发生甲状腺功能减退的危害

甲状腺的内分泌功能在小儿时期影响生长发育，对于成年人而言主要影响代谢率。对于发生甲状腺功能减退的人群，最容易出现的症状是水肿，严重时可出现特征性的水肿，即黏液性水肿。由于影响代谢，也可能出现怕冷、少汗、乏力、低体温、淡漠、食欲减退等症状，甚至在精神方面出现记忆力下降、反应迟钝等情况。对于喉癌患者而言，这些情况的出现必然降低其生活质量[6]。另外，White等[7]研究指出，在喉癌挽救性全喉切除术后的患者中，甲状腺功能减退发生咽瘘的比例更高。Bohannon等[8]则认为喉癌患者伴随甲状腺功能减退导致伤口愈合的时间延长。此外，也有报道认为难治性咽瘘患者应注意监测甲状腺功能[9]。这些影响在手术治疗的短期内即可出现，而且出现后对于愈合过程的影响也是不利的。同时，由于喉癌患者大多为中老年人，甲状腺功能减退后心血管功能也存在相应变化，随着代谢率的改变，体内脂肪重新分布，曾有基础研究发现甲状腺功能减退后胸段主动脉周围脂肪组织增多。另外，Silva等[10]通过一个横断面研究得出结论：亚临床的甲状腺功能减退在中高危组的心血管风险人群中表现为一个额外的风险因素。

2 喉癌肿瘤分期与治疗后甲状腺功能减退

喉癌目前主张以手术为主的综合治疗，根据肿瘤进展程度不同，治疗方式包括经口支撑喉镜下激光切除术、部分喉切除术、全喉切除术、颈淋巴结清扫术，术前或术后联合放疗、同期辅助化疗等。在一些地区，对于早期局限性喉癌的患者放疗同样得到推荐[11]。早期的喉癌局限于喉软骨内，较少影响甲状腺。但若进行放疗，甲状腺叶及其供应血管暴露于射线照射区域，仍有可能受到影响[12-13]。Ho等[14]对147例曾于香港玛丽医院治疗的喉癌患者的资料进行分析发现，若定义T1、T2期喉癌为早期肿瘤，T3、T4为中晚期肿瘤，那么中晚期肿瘤患者在治疗后发生甲状腺功能减退的风险将明显增高，通过单变量分析，差异有统计学意义（P=0.018），分析原因，可能是放疗的直接照射引起腺体组织及腺体的供应血管纤维化，进而导致甲状腺组织的供氧及给养缺乏引发甲状腺功能减退。2013年Lo Galbo等[1]的前瞻性队列研究中关于肿瘤分期对甲状腺功能影响的统计结果显示，各分期数据的单变量分析结果差异无统计学意义（P＞0.05）。上述结论的差异可能与研究设计的类型、失访率偏倚、暴露人群范围的区别及时间、国家地区的不同等因素有关。这需要通过更多的类似研究，综合分析同类数据才能得出更为可靠的结论。

3 喉癌肿瘤组织初始位置与治疗后甲状腺功能减退

喉癌肿瘤组织根据初始位置不同，其淋巴引流及转移途径也大相径庭。声门上型及声门型喉癌多通过直接侵袭穿透甲状软骨板，进而侵袭甲状腺，因此，声门型或声门上型喉癌累及甲状腺时，多为肿瘤同侧腺叶受累。声门下型喉癌则主要通过淋巴结转移侵犯甲状腺，故此类肿瘤累及甲状腺时，可见同侧或对侧腺叶受累。但甲状腺侵袭的情况多见于中晚期肿瘤，2002年Leon等[15]报道不同位置肿瘤治疗后甲状腺功能减退发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。可见喉癌患者肿瘤的初始位置的区别在影响治疗后甲状腺功能减退方面并没有值得关注的差异。相对而言，肿瘤分期的区别在甲状腺功能减退的发生率方面影响更大。

4 喉切除术中甲状腺叶切除术与治疗后甲状腺功能减退

甲状腺侧叶切除术常常伴随于全喉或部分喉切除术，根据肿瘤侵袭的程度，在甲状腺发生肿瘤侵袭时，所需的治疗方式也有差异[16-17]，对受累的甲状腺进行全甲状腺切除术或甲状腺侧叶切除术对于术后的甲状腺功能变化有着直接的影响[18-19]。并且喉癌病例中甲状腺受累的比例相对不高，根据文献报道仅占半数以下。在上述提及的研究中，针对甲状腺侧叶切除术的单变量分析结果也一致显示了标志性的区别。对于这类患者，大部分经过术后的早期发现和确诊，使用激素替代治疗后甲状腺功能都逐步恢复正常[20]。同时在这些研究中，由于随访时间的限制，没有足够的资料对于甲状腺功能减退状态的持续时间及终生使用激素替代治疗的必要性进行分析，也是学者们保留的疑问[21-22]。

5 颈淋巴结清扫术与治疗后甲状腺功能减退

在进展期的喉癌病例中，颈部淋巴结转移的情况并不少见，对于淋巴结转移肿瘤进行颈部淋巴结清扫术是大部分进展期喉癌患者治疗过程的一部分[23]。传统的根治性颈淋巴结清扫术切除了颈阔肌、颈总动脉、颈内及颈外动脉、迷走神经、膈神经、舌神经、舌下神经以外的大部分颈部血管、肌肉及其他软组织，创伤范围极大，目前临床中，大部分情况下已经使用的是改良根治性颈淋巴结清扫，即保留颈内静脉、胸锁乳突肌、副神经中的全部或部分。改良术式使得术后患者的颈部、肩部外观功能有所改善，生活治疗得到提高。在关于甲状腺功能减退的危险因素方面，颈淋巴结清扫术在众多研究中被单独列出作为一项重要的区别因素。而统计数据的分析结果存在很多差异。Lo Galbo等[1，24]在其2010年和2013年的研究中统计数据显示，颈淋巴结清扫的单变量分析结果具有显著意义。Ho等[14]的前瞻性研究数据结果则提示，颈淋巴结清扫作为单独因素时对于甲状腺功能减退的发展不存在特异的影响。以上争议尚需更多的研究证实，而中国大陆始终缺乏类似的前瞻性队列研究。

6 气管旁淋巴结清扫与治疗后甲状腺功能减退

一些进展迅速的肿瘤在患者就诊时已经有颈部淋巴结的肿瘤转移，其中一部分患者肿瘤转移范围较广泛，甚至可达上纵隔[24]。Lo Galbo等[24]对气管旁淋巴结清扫的影响探讨发现，虽然单变量分析结果显示气管旁淋巴结清扫的影响差异无统计学意义，但在联合其他治疗方式的影响中则显示了区别。在2013年的前瞻性研究中，115例未行气管旁淋巴结清扫的患者有48例发生了甲状腺功能减退[1]。而手术包括单侧或双侧气管旁淋巴结清扫的22例患者术后有17例发生了甲状腺功能减退。此时的单变量分析则显示气管旁淋巴结清扫对于治疗后甲状腺功能减退的影响，且差异有统计学意义（P=0.017）。因此，在设计前瞻性研究时应关注气管旁淋巴结清扫治疗对甲状腺功能减退的影响。

7 治疗后甲状腺功能减退的发生与距离治疗完成的时间

甲状腺功能减退在喉癌治疗后的出现时间跨度也很大，可以从治疗完成后1个月内至几年均有可能发生[25]。这是由治疗过程的打击及人体自身代偿共同作用后决定的。Maillard等[25]的前瞻性研究显示，喉癌治疗完成后发现甲状腺功能减退的平均时间为8.2个月（1～21个月）。根据长期的随访结果，Ho等[14]发现，随访0～3年时有19.9%的患者发生甲状腺功能减退，3～6年该比例增加至38.6%，6～9年进一步上升至46.5%，第9～10年的随访结果则显示甲状腺功能减退患者的比例高达93.3%。可见长期的甲状腺功能随访在喉癌治疗结束后是必要的。

8 喉癌治疗后甲状旁腺功能的变化

甲状旁腺与甲状腺的胚胎起源并不相同，但解剖关系的临近及局部供应血管的影响使其在喉癌治疗过程中同样可能受到干扰。Germiniani等[23]报道，12%～31%经历了喉切除及甲状腺侧叶切除术的患者发生了甲状旁腺功能减退。根据Lo Galbo等[1]2013年的前瞻性研究，在整个参与喉癌治疗的人群中，甲状旁腺功能减退的比例为7.3%，并且在这次前瞻性研究的统计数据中，甲状旁腺功能减退的发生与甲状腺功能减退的发生没有显示出联系。

9 小结与展望

甲状腺功能减退是中晚期喉癌患者治疗后发生率较高的并发症，导致其发生的原因是多种多样的。在肿瘤的治疗过程中及完成治疗的患者随访过程中进行规律的甲状腺功能监测，将改善人们对这类情况的警觉，进而减少由此产生的危害。同时，在进行相关影响因素的研究时，应特别注意治疗方式的细节差异，如颈淋巴结清扫、气管旁淋巴结清扫、甲状腺血管的处理等方面对于发生治疗后甲状腺功能减退的影响。随着进一步的探索，希望通过对这些研究结果的进一步分析找出影响治疗后甲状腺功能减退的主次关系，对提高肿瘤的治疗效果及改善肿瘤患者的生活质量作出更多贡献。

综上所述，甲状腺功能减退的发生是喉癌患者治疗完成后并不少见的并发症，特别是治疗方式包括了颈淋巴结清扫、气管旁淋巴结清扫、手术联合放疗的患者这一并发症的出现更不容低估。临床医生在处理这类患者时应加强甲状腺功能的监测，即使是治疗完成后的很长时间内，这些监测能帮助改善患者的生存质量，发现潜在的甲状腺功能减退，及时开始激素替代治疗。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.019

A

1009-5519（2015）18-2778-03

2015-04-24）

刘晓宙（1988-），男，湖北黄石人，硕士研究生，主要从事耳鼻喉科临床工作；E-mail：12455592@qq.com。

胡国华（E-mail：hghcq@sina.com）。