子宫内膜息肉的发病机制及诊治研究进展

牛婧雅，顾倪浩综述，袁 瑞审校

（1.重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆400016；2.上海交通大学附属国际和平妇幼保健院，上海200030）

子宫内膜息肉的发病机制及诊治研究进展

牛婧雅1，顾倪浩2综述，袁 瑞1审校

（1.重庆医科大学附属第一医院妇科，重庆400016；2.上海交通大学附属国际和平妇幼保健院，上海200030）

息肉； 增生； 子宫不规则出血； 子宫内膜； 子宫内膜肿瘤； 综述

子宫内膜息肉（endometrial polyp，EP）是发生于子宫内膜的一组最常见的良性病变，是由一个或多个螺旋动脉为血管轴，腺体及间质包围组成的突出于子宫内膜的赘生物。EP多与内分泌因素或炎症因素相关，常见于多囊卵巢综合征、无排卵性功血、黄体功能不足、服用他莫西芬、子宫内膜炎等。然而，EP常因临床症状不典型、自身直径较小等而被忽视，尤其在不孕症患者中，EP通常是在常规子宫输卵管造影或卵泡监测期行超声检查后才被发现。为加深对该病的了解，现将其发病机制及诊治相关研究进展综述如下。

1 EP的发病原因及机制

EP的发病原因有很多。Indraccolo等[1]研究发现，年龄、Bcl-2蛋白（与凋亡相关的蛋白）、超体质量及肥胖、他莫昔芬治疗乳腺癌、长期运用或补充雌激素、雌激素受体（estrogen receptor，ER）与孕激素受体（progesterone receptor，PR）比例失衡、雌孕激素失衡均可能导致EP的发生。然而，围绝经期、Ki-67蛋白（与增生相关的蛋白）、血管生成因子、激素替代疗法（hormonereplacementtherapy，HRT）及炎症是否为EP的高发因素尚需进一步论证。

目前，对EP的发病机制知之甚少。Maia等[2]对绝经前妇女EP和正常内膜中的Ki-67、Bcl-2和P53（与凋亡相关的蛋白）进行比较，结果发现3项指标在EP和正常内膜的表达无明显差异。Liu等[3]通过对比绝经前妇女EP与自身正常内膜中类固醇激素受体的表达，如ER（α和β）、PR、G蛋白偶联受体30（G protein-coupled receptor 30，GPR30），发现所有检测的类固醇激素受体基因在EP和自身正常内膜之间的表达无明显差异。同时发现，PR与GPR30的表达可能存在相关性，并由此推断这种共表达机制可能是少数妇女发生EP的原因。

Peng等[4]发现，绝经前妇女子宫内膜无论处在增生期还是分泌期，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在EP腺细胞的表达都远高于自体正常内膜（P=0.001、0.030），而在EP基质细胞中，VEGF的表达仅在增生期高于自体正常内膜（P=0.006）。与之相反，在内膜增生期间，转化生长因子β1（transforming growth factor-beta1，TGF-β1）在EP腺细胞的表达显著高于正常子宫内膜（P=0.020）；而EP基质细胞无论是在增殖期或分泌期，TGF-β1的表达都远高于自体正常内膜（P=0.006、0.008）。同时，该研究证实，类固醇受体的表达与VEGF、TGF-β1存在明显的相关性（P＜0.05和P＜0.01）。

因此，EP的病因及其机制与激素及细胞因子密不可分。类固醇受体与GPR30、VEGF、TGF-β1表达的相关性，可能是EP产生的机制。

2 临床症状

Barati等[5]对124例不同位置EP患者及其症状进行了研究，结果发现，EP的临床症状主要包括异常子宫出血（54.8%）、痛经（14.5%）、点滴样出血（13.7%）、不孕症（12.2%）、流液（4.8%）等。对出现异常子宫出血症状的患者进行进一步研究发现，发病率最高是宫腔息肉（39.7%），其次是宫颈内口处息肉（38.2%）。Hassa等[6]研究发现，多发性息肉和无症状息肉在临床上最为常见，且EP的大小、数量、位置与其临床症状无明显关联。

3 恶 变

据报道，EP患者中内膜癌的发病风险为 0.0%～4.8%[7-8]。绝经较晚、高血压、肥胖、糖尿病、激素替代疗法及服用他莫西芬治疗乳腺癌均已被证实是EP恶变的危险因素[9]。EP临床症状主要为异常子宫出血，因此，在妇产医学领域，对异常子宫出血极为重视，尤其是对处于围绝经期的异常子宫出血。目前常规诊疗手段包括诊刮术、分段诊刮及宫腔镜检查等。

Tang等[10]对2 965例EP患者进行了流行病学研究，并着重对EP中绝经前（A组=10例）和绝经后（B组=32例）癌前病变或内膜癌患者进行对比研究。术后病理提示，癌前病变或子宫内膜癌患者占全部EP患者的1.42%（42/2 965）；而子宫内膜癌在绝经前、绝经后患者中的发病率分别为0.48%（10/2 064）和3.55%（32/901）；癌前病变或子宫内膜癌患者中90.48%（38/42）均出现异常子宫出血症状。根据免疫组化，A组患者ER均阳性，B组患者中ER阳性占59.26%（16/27），两组差异有统计学意义（P=0.039）；而PR阳性率分别为 88.89%（8/9）和55.56%（15/27），两组差异无统计学意义（P=0.169）。Costa-Paiva等[11]研究结果显示，癌前病变的息肉占总数的1.6%，息肉恶变占总样本的2.5%。绝经后异常子宫出血、年龄大于60岁是发生内膜相关恶性肿瘤的高风险因素[OR=3.67（95%CI，1.69～7.97）和OR=1.50（95%CI，1.01～1.09）]。Wethington等[12]研究发现，EP患者子宫内膜癌的发病率占1.3%，而息肉恶变率为0.3%。

de Carvalho等[13]发现，绝经后妇女EP和正常内膜的腺细胞中ER和PR的表达明显高于间质细胞（ER：P＜0.000和P＜0.000；PR：P＜0.002和P＜0.002）。而EP腺细胞和间质细胞中ER和PR的表达明显高于正常内膜（ER：P＜0.000和P=0.001；PR：P=0.021和 P=0.008）。Antunes等[14]对绝经后妇女恶性和良性EP中Ki-67、Bcl-2和环氧化酶-2（cyclooxygenase，COX-2）的表达进行比较。结果提示，恶性息肉无论是在腺上皮中还是基质中COX-2表达水平都很高。Bcl-2在腺上皮中表达较高，而在良性息肉和癌前病变/恶性息肉之间的表达没有差异。Ki-67在良性息肉及癌前病变/恶性息肉中的表达水平均较低。

目前，内分泌因素被认为可能是导致EP恶变的重要原因，但仍未得出确切的结论。有相关研究表明，绝经后异常子宫出血、常规妇科超声提示EP均需引起高度警惕，尽早就诊[9]。

4 EP的诊断

过去，由于经验、技术所限，对EP进行及时诊疗很难实现。虽然子宫输卵管造影对内膜病变的诊断灵敏度高达50%～98%[15]，近年来对于黏膜下肌瘤与内膜息肉的影像学表现仍很难区分。近年来由于经阴道超声（transvaginal ultrasound，TVS）、彩色多普勒超声和3D技术的普及应用[16-18]，EP的诊断率已大大提升。目前超声与宫腔镜检查的结合已成为诊断EP的金标准[4]。

Preuthippan等[15]对TVS和宫腔镜用于内膜病变检查的准确性进行了评估，结果显示，若考虑到后期手术，宫腔镜的应用更易发现内膜病变。Vitner等[17]研究发现，与TVS相比，宫腔镜对EP诊断的敏感性和特异性并无明显提高。然而，二者结合后结果仍然同前。Fang等[18]研究了3D彩色多普勒超声和宫腔镜对EP的诊断意义，结果发现宫腔镜检查对EP的诊断率较高。

5 EP影响胚胎植入的可能机制

有报道称，不孕症患者中有10%～32%合并有EP，目前尚无直接证据证明EP与不孕症确切相关，但越来越多文献报道EP持续存在，可能降低妊娠率，是导致女性不孕的盆腔因素之一[15]。

人体中同源框基因A10（homeobox A 10，HOX A10）和HOX A11可在增殖期子宫内膜腺体和间质中表达，而且在胚胎植入过程中发挥了重要作用。当分泌中期胚胎植入时，这些基因的表达会明显上调。雌激素和孕激素协同作用也会上调HOX A10和HOX A11的表达[19]。此外，下游靶基因β3整合素、空通气孔样蛋白-2、胰岛素样生长因子结合蛋白-1、转录因子KLF9[20]等同样也参与了胚胎植入的过程。子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、输卵管积液及黏膜下肌瘤[21]等影响妊娠的原因都可能是由于HOX A10和HOX A11表达下调所造成的。Rackow等[22]研究发现，与对照组（无EP）相比，EP组的内膜上HOXA10 mRNA的表达明显降低（P=0.16）。同样，EP组的HOX A11 mRNA的表达也明显降低（P=0.03）。不同大小EP（≤8 mm和＞8 mm）之间HOX A10和HOX A11 mRNA的表达差异无统计学意义（P=0.354、0.110）。因此，EP持续存在改变了子宫内膜HOX A10和HOX A11的表达，从而影响了内膜信号通路，导致子宫容受性下降。这不仅解释了EP可能导致不孕，也为以宫腔镜检查为基础的宫腔镜下子宫内膜息肉切除术（transcervical resection of endometrium polys，TCRP）对提高术后妊娠率获益提供了分子理论基础。

6 治 疗

6.1 诊断性刮宫 诊断性刮宫是诊断、治疗子宫内膜病变最普遍的方法。但是Lee等[23]研究发现，对于绝经后异常子宫出血患者，诊断性刮宫的结果往往并不可靠。与宫腔镜检查相比，诊断性刮宫组有2例内膜癌患者被漏诊，只有7.7%（3/39）的EP得到确切诊断。Zlatkov等[24]研究发现，与诊断性刮宫相比，宫腔镜的诊疗效果可能更佳，其敏感性为74.07%，特异性为90.61%。而且宫腔镜简单方便且安全性高，既可用于观察宫腔内生理、病理变化，又可达到治疗的目的。虽然诊断性刮宫对内膜癌的诊断比较准确[25]，但考虑其存在一定漏诊率，且对操作者临床经验提出较高要求，目前认为将宫腔镜检查与诊断性刮宫相结合，可更好地提高内膜病变的诊断率。

6.2 TCRP TCRP是以宫腔镜检查为基础，利用葡萄糖溶液或平衡液等介质膨宫，通过内窥镜观察子宫内膜的形态，针对病变部位直观进行手术治疗的新型诊疗手段。目前技术已相对成熟，为医学领域广泛认可并运用。Lieng等[26]对TCRP术后患者随访6个月，结果发现，TCRP对患者术后月经的影响较小，而且多数EP患者经治疗后月经间期出血症状得到较大改善。Henriquez等[27]研究则提出约60%的患者在行TCRP术后4年仍存在持续性或复发性子宫异常出血，TCRP术中同时行内膜消融术、术后宫内安置具有缓释药物的节育器或可提高治疗效果。由此可见TCRP术后如何减少EP的复发是亟须解决的问题。

6.3 不孕症患者的EP治疗 不孕症合并EP的治疗存在很大争议，主要包括以下几个方面。（1）TCRP后妊娠率是否能够确切提高。Yanaihara等[28]发现，EP位于子宫输卵管交界处占8.0%，后壁占32.0%，前壁占15.4%，侧壁占9.2%，多发性占35.4%；与之相对应的TCRP术后妊娠率分别为57.4%、28.5%、14.8%、18.8%、40.3%。将子宫输卵管交界处EP术后的妊娠率分别与后壁组、前壁组及侧壁组进行两两比较，结果显示，术后子宫输卵管交界处的妊娠率较其他组有明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）TCRP的手术指征与术后体外受精-胚胎移植时机的选择。Perez-Medina等[29]和Shohayeb等[30]研究胚胎植入时机时均选择在术后3个月，这主要是出于宫腔镜手术对胚胎植入存在潜在影响的考虑，但是为何选择宫腔镜术后3个月后行胚胎移植目前并无具体数据支持。然而Batioglu等[31]和Madani等[32]的研究却提出，在取卵前行TCRP是可行的，他们的试验发现，在卵巢刺激过程中手术是相对安全的。但由于其研究病例数太小，得出结论的可靠性有待进一步论证。Tiras等[33]提出，在取卵前对小于1.5 cm的息肉行手术需谨慎，应充分考虑宫腔镜手术对提高术后受孕概率与手术本身对内膜造成的损伤及其导致低妊娠率之间的利弊。

7 展 望

目前对EP的病因、机制及可能导致其恶变的原因仍不十分明确，内分泌因素、内分泌紊乱持续存在仍是公认的可能导致EP恶变的重要因素之一。由于EP临床症状多表现为异常子宫出血，因此异常子宫出血，尤其是发生于绝经后妇女，需引起患者和临床医生高度警惕，早诊断、早治疗。对于EP的治疗，目前主要以基于宫腔镜的TCRP为主，也有越来越多的同仁对育龄期妇女，尤其是不孕症合并EP患者，较小的、特殊部位息肉是否需要手术介入提出疑问。而如何预防TCRP后EP复发，是否有必要术中安置带有缓释药物的节育器，术后短期口服药物抗炎、术后口服避孕药以期减少EP复发率等都是有待解决的问题。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.013

A

1009-5519（2015）18-2761-04

2015-04-09）

国家自然科学基金资助项目（81471417）。

牛婧雅（1988-），女，甘肃兰州人，硕士研究生，主要从事子宫内膜疾病研究；E-mail：871406251@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96@126.com）。