免疫抑制剂在儿童难治性肾病综合征中的应用新进展

白丽春 综述，覃远汉审校

(广西医科大学第一附属医院儿科,南宁 530021)

·综 述·

免疫抑制剂在儿童难治性肾病综合征中的应用新进展

白丽春 综述，覃远汉△审校

(广西医科大学第一附属医院儿科,南宁 530021)

肾病综合征；免疫抑制剂；儿童

目前，对于难治性肾病综合征(RNS)尚无统一的定义，大部分肾脏病学者认为，RNS主要包括激素频复发(FRNS)、激素依赖(SDNS)及激素抵抗(SRNS)的肾病综合征[1]。临床上有约40%的NS患儿发生SDNS和10%～15%的患儿发生SRNS[2]。超过半数的SRNS患儿在10年内可进展为终末期肾病(ESDR)[3-5]，RNS目前临床治疗较为棘手，单纯用糖皮质激素治疗效果不佳，必须联合其他免疫抑制剂治疗。下面针对儿童RNS的一些常用免疫抑制剂进行综述。

1 糖皮质激素

糖皮质激素自20世纪50年代首先应用于微小病变型肾病综合征(MCD)取得成功后，至今已有数十年历史，目前仍为首选药物。但由于其存在明显的不良反应，在使用过程中不仅要严格掌握其适应证，还要注意观察不良反应的发生，及时采取措施，预防及处理其发生。

甲泼尼龙(methylprednisolone，MP)口服糖皮质激素治疗无效时，常试用静脉滴注MP冲击治疗，剂量15～30 mg/kg(最大量小于或等于1 g)，连用3 d为1个疗程，一般应用1～3个疗程。目前，此法主要用于肾脏活检前。若患者不接受该方法治疗，对类固醇治疗有效表现为尿蛋白转阴。MP冲击治疗过程中应注意有无活动性感染、糖耐量降低、高血压、胃肠道溃疡或活动性出血及库欣综合征等不良反应，并及时预防和处理。新近研究发现，肾小球疾病经激素冲击治疗疗效差，易造成肾毒性损害，但治疗急性肾小管坏死及环孢素A(cyclosporine，CsA) 中毒的患儿有明显的治疗效果[6]。

2 非特异性抑制细胞分裂的免疫抑制剂

环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)是一种常用的烷化剂，主要通过抑制B细胞、T细胞及NK细胞，从而抑制细胞免疫和体液免疫，达到稳定和缓解NS的目的，是治疗小儿RNS的有效药物之一。Cammas等[7]进行了包含6个中心共143例患儿的CTX治疗SDNS和FRNS的回顾性研究。所有患儿平均随访7．8年，平均CTX累积剂量为168 mg/kg。研究发现，在随访6个月、1年、2年和5年的无复发率分别为65%、44%、27%和13%，经过多变量分析后发现，长期缓解超过2年无复发的患儿与治疗年龄大于5岁、CTX累积剂量大于170 mg/kg密切相关，FRNS患儿比SDNS患儿对CTX的缓解率要高，病理类型为微小病变型(MCD)的患儿治疗效果要比其他病理类型要好；患儿在确诊NS 1年后再予CTX治疗可能会有利于减少复发。李胜立[8]对30例小儿RNS患者，用CTX 0.50～0.75 g/m2加入10%葡萄糖液中，20～30 mL/kg的液体总量，每4周进行1次，总疗程12次，总量的累积不能超过180 mg，每次用之前需要对患者做相关化验,视病情给予治疗，经过治疗后,所有患儿的病情均得到不同程度的缓解，清蛋白和血浆总蛋白有不同程度的提高，24 h尿蛋白的定量降低非常明显，且不良反应小。曾海江等[9]曾将收治的58例RNS患儿随机分为两组，治疗组采用MP联合CTX冲击治疗,对照组采用泼尼松联合CTX冲击治疗，8周后观察两组患儿的疗效和不良反应情况。结果发现治疗组的总有效率为86．2%，明显高于对照组的55．2%；其中治疗组中有5例(17．2%)、对照组有10例(34．5%)发生不同程度的白细胞减少、胃肠道反应、血压升高等不良反应，得出结论MP联合CTX冲击治疗儿童RNS的临床效果显著，且安全性高、不良反应小，值得临床推广使用。CTX不良反应主要包括近期作用如脱发、恶心、呕吐，严重的也可发生骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱癌等，但这些并发症大部分与剂量相关[10]。在用药期间需严格掌握总累积量(一般不超过200 mg/kg)，以防止远期对性腺的损伤[11]。

3 选择性抑制淋巴细胞嘌呤合成的免疫抑制

3.1 吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF) MMF目前已在临床中得到广泛应用，该药为一种新型的免疫抑制剂，对T、B淋巴细胞的增殖有选择性的抑制作用，可减少糖基化和黏附分子的表达及B淋巴细胞抗体的产生等，而对其他细胞无作用，故不良反应小，无明显的肝、肾毒性，仅有轻度胃肠反应，极少数患者治疗期间出现白细胞减少或轻度贫血等症状。每日空腹口服15～30 mg·kg-1·d-1，分2次空腹口服，连续治疗6个月。相关研究表明，SRNS患儿接受MMF治疗至少需6个月。经治疗后，未缓解的患儿占8%～40%，部分缓解率为25%～37%，完全缓解率为23%～62%[12-13]。有文献报道，使用MMF治疗完全缓解大部分仅见于儿童或成人的特发性膜性肾病(IMN)病例，而对FSGS及IgA肾病等病理类型的治疗效果并不理想[14-15]。据相关文献表明，MMF在减少激素用量、改变激素及其他免疫抑制药物依赖状态具有明显的优势。未来有可能作为激素、细胞毒性药物以及钙调神经磷酸酶抑制药的替代药物。

3.2 咪唑立宾(mizoribine，MZR) 磷酸化MZR通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)和GMP合成酶，使GMP合成受阻，从而选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖。对儿童SRNS，采用GC联合MZR(3 mg/kg)治疗，可降低复发率并延长缓解期。MZR最常见不良反应为一过性高尿酸血症[16]。

4 选择性抑制淋巴细胞嘧啶合成的免疫抑制剂

来氟米特(lenunomide，LEF)也属于临床中一种新型的免疫抑制剂，它对B细胞和T细胞的增殖具有选择性的抑制作用，可对酪氨酸激酶参与的信号转导途径进行有效抑制，明显减少Th1细胞分泌IFN-γ，从而使炎性反应明显减轻，对抗体的产生和分泌直接起着抑制作用，并抑制核转录因子NF-kB的活化。LEF在临床治疗中的药物作用体现在抗炎、免疫调节及免疫抑制活动，且在活体中的半衰期较长。LEF在国内在成人治疗中常与激素联合应用，用于治疗NS，可有效减少尿蛋白，从而提高血清蛋白水平，而在国内外儿童主要用于幼年类风湿性关节炎的治疗[ 17-18]。

有研究者曾对27例RNS患儿进行研究，发现LEF治疗儿童RNS具有一定疗效。27例患儿分别为激素抵抗型9例，激素依赖型员14例，频复发型4例，分别口服LEF 1 mg/kg，1次/d，待患儿连续服用3 d后将药量减至0.2～0.4 mg/kg，1次/d，MP 2 mg·kg-1·d-1，逐渐减至适当剂量维持或停用。治疗前后血清蛋白升高和24 h尿蛋白降低，部分缓解率7例(25.93%)，完全缓解率12(44.44%)，总缓解率70.37%，且不良反应较少，仅为轻度胃肠不适和转氨酶轻度升高[19]。亦有研究发现，使用LEF联合雷公藤多甙治疗能显著减少RNS患者的尿蛋白，提高血浆清蛋白，有效缓解NS，其疗效优于激素加CTX，而且不良反应较少，程度轻，患者能耐受，减药或停药后可缓解，可推广应用[20]。

5 钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor，CNI)

5.1 CsA CsA作为一种钙神经调节蛋白抑制剂，早期主要用于器官移植及一些自身免疫性疾病的治疗，近年来在RNS的治疗中也取得一定的效果。激素依赖型RNS采用CsA治疗具有显著的疗效，该药对T淋巴细胞具有选择性的抑制作用。CsA常与激素联合应用于临床治疗中，初始口服剂量为5 mg·-1·d-1，分2次口服。因个体生物利用度有差异，用药7 d后需对患者血药水平进行监测，根据监测结果调整药量，使有效血药水平维持在100～200 μL/L。一般连续治疗3～6个月，随后逐渐减少药量，宜每2～4周减少总量的25%，减至1．0～2．5 mg·-1·d-1时维持6～24个月。但其缺点是一旦停止服用CsA后复发率达到60%～80%，CsA的慢性肾毒性显著，故为提高缓解率、减少复发率，应延长CsA使用时间[1]。用药期间应对患者肾小管功能、血肌酐进行密切观察，若患者在用药过程中出现严重的肾小管间质损害或血肌酐大幅度上升(大于原水平30%)，应立即停药或减少药物剂量。国内有研究，利用CsA联合中剂量泼尼松及地尔硫卓(CsA三联疗法)治疗27例小儿RNS患儿，20例(74.07%)患儿病情缓解,其中完全缓解14例(51.85%),部分缓解6例(22.22%),无效7例(25.93%)。治疗过程未出现明显肾毒性反应。提示应用CsA三联疗法治疗小儿RNS,能明显提高CsA的疗效,减少CsA用量并降低CsA的不良反应,同时能促进肾功能的恢复,改善小儿RNS临床检测指标[ 21]。

5.2 他克莫司(tacrolimus，TAC) TAC和CsA同属钙调磷酸酶抑制剂，其药理作用是通过干扰钙依赖性的信号传导途径方式，以此来实现阻断早期T细胞淋巴因子的转录，从而实现抑制T细胞的活化、增殖效果，且对B细胞的生长、抗体形成等产生一定影响。据相关研究发现，难治性肾毒性NS采用TAC治疗具有明显的治疗效果，与CsA相比，其免疫抑制作用要强10～100倍[22]，对频繁复发、激素依赖及耐药的NS有明显的疗效，且肾毒性等不良反应相对较小。但该药治疗窗窄，药物水平过高时可能出现肾脏和神经毒性，用药1～2周后，应对患者血药水平进行监测，血药水平维持在5～10 μg/L。同时可口服地尔硫卓，有利于提高TAC浓度。TAC联合糖皮质激素可有效治疗微小病变型肾病和系膜增生性肾小球肾炎，缓解率可达到96．4%、90．0%[23]，且对其他病理类型也具有明显的效果。据新近临床研究证明，与CsA相比TAC的免疫抑制作用更强，且肾毒性更小，可有效提升血清清蛋白，并显著提高多种免疫抑制药物治疗激抵抗型肾病综合征的临床缓解率。

5.3 西罗莫司 西罗莫司又称雷帕霉素(rapamyein，RPM)，是一种35元环大环内酯类免疫抑制剂，主要抑制IL-2的基因转录，阻断T细胞增殖，作用机制主要是通过哺乳动物RPM靶点(roTOR)调节重要的细胞增殖、分化、凋亡等过程。钙调神经磷酸酶抑制药(如CsA、TAC等)对SRNS有效，但其存在容易复发及肾毒性等难以克服的缺陷。西罗莫司作为一种新型免疫抑制，结构与TAC相同，似乎能够减少蛋白尿以及维持肾脏功能。Liern等[24]曾对13例激素耐药型原发性NS患儿进行研究，其组织病理学均为局灶性阶段性肾小球硬化肾小球肾炎(FSGs)，给予西罗莫司3.6 mg·m-2·d-1，每天给药1次，并维持血药浓度7～10 ng/mL，治疗12个月后，其中5例完全缓解，4例部分缓解，由此表明西罗莫司是SRNS患者有效的治疗选择。

6 抗CD20单克隆抗体免疫抑制剂

利妥昔单抗(rituximab，RTX)属于一种人鼠嵌合单克隆抗体，其人源性区域可以介导正常的宿主效应功能,现已成功用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎和RNS等疾病的治疗[25]。临床试验证明，对于很多激素和CNI、烷化剂等药物不能耐受或者依赖的患者是一个不错的选择。Gulati等[26]对33例SRNS和24 例SDNS患者进行了随访研究，发现RTX对SDNS 和SRNS 患者的诱导和维持治疗是安全有效的。Tellier等[27]回顾性研究结果证实，RTX治疗SDNS治疗是安全有效，其最佳治疗方案是在CD19细胞恢复时反复单次输注。RTX可作为一种替代治疗减轻其他免疫抑制剂不良反应。RTX与TAC静脉用药均可减少SDNS的复发率， Sinha等[28]研究23例患儿中，静脉用药2～3倍RTX(每周375 mg/m2)，TAC(0.1～0.2 mg·-1·d-1)，结合隔日剂量逐渐减少的泼尼松龙治疗12个月，在6、12个月及最后1次的随访中，两者的复发率是相似的，治疗中激素的累积剂量显著下降(TAC组67.2%，RTX组43.6%)，由此得出在RNS中，2～3倍剂量的RTX与疗程为12个月的TAC疗效是相似的，均可减少激素的用量及降低复发率。其不良反应包括气道痉挛、皮疹、腹痛、轻度呼吸困难、肌痛、寒战、关节炎等，大部分患者耐受性良好，无严重感染等不良反应发生。

7 结 语

RNS的临床治疗目前仍比较棘手，根据MMF、TAC、RTX等新型免疫抑制药物不同作用机制及治疗优势，结合RNS患儿的个体差异，在临床上可根据患儿病情制订个体化的治疗方案，最大限度地减少糖皮质激素用量及缩短疗程，提升RNS的临床症状缓解有效率，维持患儿肾功能的稳定性。此外，对新型免疫抑制药物或治疗方案仍然需要开展前瞻性临床随机对照研究，只有积累丰富的临床试验数据及应用经验，才能更加有效、安全的治疗RNS。

[1]李夏玉，陈江华．难治性肾病综合征的免疫抑制治疗[J]．临床肾脏病杂志，2012，12(3):100-101．

[2]Kyrieleis HA,Löwik MM,Pronk I,et al．Long-term outcome of biopsy-proven,frequently relapsing minimal-change nephrotic syndrome in children[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(10):1593-1600．

[3]Lennon R，Watson L,Webb NJ．Nephrotic syndreome in children[J].Paediatr Child Health，2012，20(1):36-42.

[4]Sinha A，Bagga A.Nephrotic syndrome[J] ．Indian J Pediatr,2012，79(8):1045-1055.

[5]Saleem MA．New developments in steroid-resistant nephritic syndrome[J] ．Pediatr Nephrol，2013(5)：699-709．

[6]曾伟斌，邓皓辉，邝玉子．联合免疫抑制剂对儿童难治性肾病综合征的临床疗效及血清细胞因子的影响[J]．当代医学，2009，15(13)：3-4．

[7]Cammas B,Harambat J,Bertholet-Thomas A,et al.Long-term effects of cyclophosphamide therapy in steroid-dependent or frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(1):178-184.

[8]李胜立.大剂量环磷酰胺治疗 30 例难治性肾病综合征临床分析[J].吉林医学,2013,33(36):7919.

[9]曾海江,李静,黄郁波.甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗儿童难治性肾病综合征的临床效果观察[J].中国当代医药,2014,21(21)：82-83,86.

[10]刘岳明,杨剑辉．激素抵抗型肾病综合征机制及治疗进展[J]．国际泌尿系统杂志，2010，30(3):411-414.

[11]夏正坤,金玉,鹿玲.儿童常见肾脏疾病诊治循证指南 (试行) 解读 (三):激素耐药型肾病综合征诊治[J].中华儿科杂志,2010(1):76-78.

[12]Li Z,Duan C.He J，et al．Mycophenolate mofetil therapy for children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J]．Pediatric Nephrology，2010(25)：883-888．

[13]De MeHo VR，Rodrigues MT，Mastrocinque TH，et al．Myco-phenolate mofetil in children witll steroid/cyclophosphamide-resistant nephrotic syndrome[J]．Pediatr Nephrol，2010(25)：453-460．

[14]Sahin GM,Sahin S,Kantarci G,et al．Mycophenolate mofetil treatment for therapy-resistant glomerulopathies[J]．Nephrology (Carlton)，2007，12(3):285-288．

[15]Cattran DC,Wang MM，Appel G，et al．Myeophenolate mofetil in the treatment of fecal segmental glomemloeclerosis[J]．Clin Nephml，2004，62(6)：405-411．

[16]罗丹，姜红．儿童激素耐药型肾病综合征的治疗进展[J]．实用药物与临床，2013，16(8):731-733．

[17]沈良兰，黄华星，沈燕，等.来氟米特治疗难治性肾病综合征的疗效观察[J]．中国中西医结合肾病杂志，2009，10(12):1083-1084．

[18]崔嵛，赵亮，霍晋．来氟米特治疗原发性肾病综合征的疗效观察[J]．中国中西医结合肾病杂志，2009，5(10):432-433．

[19]王自良,刘鹏,陈颖颖，等．来氟米特对儿童难治性肾病综合征临床观察[J]．中国中西医结合肾病杂志，2011，12(2):154-155．

[20] 叶元君.来氟米特·雷公藤多苷联合治疗难治性肾病综合征疗效观察[J]．吉林医学,2010,31(6):773．

[21]周长江,柳莉莉．环孢素三联疗法治疗小儿难治性肾病综合征[J]．医药论坛杂志,2010(15):20-23．

[22]Gulati S,Prasad N,Sharma PK,et al．Tacrolimus:a new therapy for steroid-resistant nephrotic syndrome in children[J]．Nephrol Dial Transplant，2008，23(3):910-913．

[23]夏正坤，刘光陵，高远赋，等．他克莫司在儿童原发性肾病综合征的应用[J]．中华肾脏病杂志，2009，25(3)：187-190．

[24]Liern M,Dereyes V,Fayadet A,et al．Use of sirolimus in patients with primary steroid-resistant nephrotic syndrome uso del sirolimus en pacientes con síndrome nefrótico córtico-resistente primario[J]．Nefrologia,2012，32(3):321-328．

[25]Haffner D,Fischer DC． Nephrotic syndrome and rituximab:facts and perspectives[J]． Pediatr Nephrol，2009(24):14331438．

[26]Gulati A,Sinha A,Jordan SC,et al．Efficacy and safety of treatment with rituximab for difficult steroid -resistant and -dependent nephrotic syndrome:multicentric report[J]． Clin J Am Soc Nephrol，2010(5):2207-2212．

[27]Tellier S,Brochard K,Garnier A,et al．Longterm outcome ofchildren treated with rituximab for idiopathic nephritic syndrome[J]． Pediatr Nephrol，2013(28):911918．

[28]Sinha A，Bagga A，Gulati A,et al．Short-term efficacy of rituximab versus tacrolimus in steroid-dependent nephrotic syndrome[J]．Pediatr Nephrol，2012，27(2):235-241．

白丽春(1983-)，医师，硕士，主要从事儿科肾脏疾病的研究。

△通讯作者，Tel:13607819988;E-mail:qinyuanhan603@163.com。

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.19.034

R692

A

1671-8348(2015)19-2681-04

2015-01-08

2015-03-21)