四逆散干扰神经的机制研究*

徐富菊，张泽国，李越峰

甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000

四逆散干扰神经的机制研究*

徐富菊，张泽国，李越峰△

甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000

探讨四逆散对神经干扰机制的研究进展，为阐明中药复方四逆散在治疗疾病过程中对神经的作用机制提供依据，同时也为传统中药在治疗神经系统疾病过程中的作用研究提供思路。

四逆散；神经机制；研究进展

中药复方四逆散出自张仲景的《伤寒论》，由柴胡、芍药、枳实、炙甘草四味药组成，是少阴篇中治疗肝脾不和的代表方［1］，传统功效为疏肝理气，调理气机［2］。方中柴胡为君药，善疏肝解郁；芍药为臣药，善于养血敛阴；枳实为佐药，功善行气消积；炙甘草为使药，善补脾益肺，同时也能调和诸药。此方虽然只有4味药，却甚是精妙，柴胡配枳实，一升一降，使疏肝理气的功效大大增强；柴胡配芍药，一散一敛，疏肝却不伤阴。随着中医中药的发展，四逆散的适用范围已经扩展到了内科、外科、妇科、儿科、男科，特别是近年来人们对四逆散在干扰神经机制方面的研究逐渐深入［3-6］。

1 睡眠方面

睡眠对于人体的正常生理活动至关重要，随着生活节奏的加快，人们承受的心理压力也越来越大，由此导致的失眠现象较常见，人体睡眠不足会出现记忆力下降、注意力不集中及各种心理问题［7］。西药治疗失眠方案千篇一律，没有真正对患者进行具体的治疗，容易导致失眠再次复发，并且长期服用西药容易产生药物依赖性，出现头晕、乏力等副作用。近年来，中医药在治疗失眠中逐渐显现出了一定的优势，和西药相比，中药具有安全系数高、毒副作用低的特点，并且中医中药是针对不同的病因进行辨证施治，因此中医药在改善睡眠方面有更大的优势。中药复方发挥药效不是简单的单味药的叠加，更不是某一种成分单独发挥药效。四逆散对睡眠的改善作用在临床治疗失眠中得到应用，对失眠的治疗效果也得到了肯定［8-9］，但是对于四逆散改善睡眠的机制目前尚不清楚。

支持睡眠与觉醒发生的人体结构基础主要有海马区、下丘脑、视交叉上核、大脑皮质、脑干中缝核、孤束核、网状结构［10-11］；现代医学关于睡眠机制方面的研究主要集中在激素调节，免疫机制，神经递质调节机制，NO机制，肽类物质机制。对于这些机制的研究方法也较多，比如行为学观察法、神经电生理实验方法、神经系统生物化学分析法、荧光法、色谱法等等。研究发现大鼠连续给药后在大鼠的血清样品中测出多种成分，其中芍药苷、甘草次酸、昔奈福林和柴胡皂苷C是四逆散给药后血清中主要成分，这4种成分能使脑脊液中内源性物质峰面积增加，同时也能延长戊巴比妥钠所致小鼠的睡眠时间，因此初步认为这4种成分可能是四逆散治疗睡眠的药效基础。

1.1 神经递质调节 神经递质的种类较多，有胆碱类、单胺类、氨基酸类、咪唑类、嘌呤类和许多神经肽类［9］，虽然与睡眠相关的神经递质也较多，但是在研究四逆散改善睡眠中涉及到的却少，最常见的是研究5-HT，NO-氨基丁酸。中脑的中缝核头端含有大量的5-HT［12］，5-HT为单胺类神经递质，破坏此处，NS完全消失，这种效应能被静脉注射5-HTP消除，说明四逆散改善睡眠与5-HT有关。同时学者在实验中利用脑微透析和HPLC-EC结合技术、酶联免疫吸附法等技术，通过测定四逆散给药前后与睡眠有关的脑区中5-HT的含量，发现四逆散改善睡眠机制与5-HT的存在［13］、含量变化［10］及5-HT的代谢产物有关。四逆散连续给药能使小鼠大脑皮质-氨基丁酸A受体α5亚单位的mRNA表达明显上调，起到改善睡眠的作用［14］。

1.2 其他 NO与睡眠有着密切的关系［15］，四逆散有效组分连续腹腔注射给药4天后，能明显升高小鼠全脑、丘脑、脑干内NO含量，说明NO参与了四逆散调节睡眠［16］。

2 精神疾病方面

精神疾病是指在各种生物学、心理学以及社会环境因素影响下大脑功能失调导致认知、情感、意志和行为等精神活动出现不同程度障碍的疾病。精神活动包括认识活动、情感活动及意志活动，这些活动过程相互联系，紧密协调维持着精神活动的统一完整。大多数精神疾病患者病程迁延、易复发，需要持续规则的药物治疗以控制症状和预防复发。常见的精神疾病有创伤后应激障碍、抑郁症、强迫症、精神分裂症等，这些疾病目前已是常见病症，它们严重危害人们的正常生活。

有关研究表明［17-18］加味四逆散对于恶劣心境障碍的治疗作用机理可能与改变额叶单胺能神经的功能状态有关［18］，它能调节慢性束缚应激反应海马部分氨基酸水平，防止兴奋性氨基酸的神经毒性作用［19］，还能通过调整神经内分泌起到保护胃黏膜的功能［20］。慢性应激是诸多精神和躯体疾病的发病因素，海马在学习记忆以及情绪等活动中起着重要的作用，对下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动发挥重要的负反馈调节作用，研究显示，海马的受损与糖皮质激素，兴奋性氨基酸，5-羟色胺和-氨基丁酸的共同作用有关，糖皮质激素的增高是作为一个触发因素。在慢性心理应激疾病模型的研究过程中还发现加味四逆散能够起到调整神经内分泌和行为的作用［21-22］，对慢性应激导致的海马损伤有保护作用［23］，同时能够平衡下丘脑单胺能神经的功能状态。在抑郁症的临床治疗过程发现加味四逆散发挥了重要作用，对各种原因导致的抑郁症都有抗抑郁作用，其抗抑郁机理主要体现在对脑内5-HT系统功能的调节方面［24］。

3 消化系统疾病方面

近年来，由于生活节奏的加快和饮食不规律导致的慢性胃肠疾病较多，常见的慢性胃肠疾病主要有肠易激综合征、慢性萎缩性胃炎、溃疡性结肠炎、功能性消化不良等。学者们研究这些疾病的发病机制时发现它们有着相似之处。这些疾病的发生主要与前列腺素［25-26］、血清转化生长因子［27］、氧自由基［28］、乙酰胆碱［29］、内源性血管舒张因子一氧化氮［30］、肠道敏感性、胃肠电生理活动［31］、胃肠激素［如：胆囊收缩素(CCK)、胃动素(MOT)、生长抑素(SS)、血管活性肠肽(VIP)、P物质(SP)、5-羟色胺(5-HT)］、下丘脑单胺类激素如去甲肾上腺素、多巴胺等有关，可能是其疾病发生的重要病理生理基础。鉴于四逆散组方的特点、功效作用特点和以上发病因素，学者们将四逆散或加味四逆散应用于常见的慢性胃肠疾病，研究显示四逆散或加味四逆散对以上列举的致病因子均能通过调节达到一定的治疗效果，如：乙酰胆碱可以促进胃肠运动，是胃肠道重要的兴奋性神经递质，其调节胃肠运动的重要途径之一是调节胃电活动；一氧化氮是非肾上腺素非胆碱能神经的抑制性神经递质，有文献证明患者胃窦壁一氧化氮合酶阳性神经纤维及末梢显著增多，活性增强，说明功能性消化不良患者胃窦壁的抑制性神经有了异常改变。

4 总结

四逆散在干预神经的机制研究方面还比较欠缺，基本上都是停留在研究四逆散疾病的量效、时效关系方面，灌胃前后5-HT、NO-氨基丁酸等神经递质量的变化，分子生物学机制方面的研究也较少，并且关于四逆散干预神经的电生理机制研究尚未见报道。

5 展望

中药复方又是单味中药按照一定的组方原则组织起来的多个化学分子库的组合，多味药的配伍应用使得中药的研究极为复杂，既需要研究各单方中各化学成分的生物活性，又要研究各单方之间的配伍规律及其协同作用方式等。因此，中药复杂体系的作用机制研究中迫切需要应用现代科学发展的新技术和新手段，探索适合中药研究的新方法和新模式，才有可能真正揭示其药效物质基础和作用机制。

神经系统的现代研究方法主要有形态学方法，生理药理学方法，电生理学方法，光学成像方法，脑功能成像，遗传学方法和行为学方法。我们在实验过程中所选择的方法不仅要可行，还要贴近于诊断和治疗人体疾病的手段、方法，要尽量将研究成果实现到现实的疾病诊断和治疗过程中，这样才能达到科研和实际相结合的目的。

［1］ 王付，许二平，张大伟.方剂学［M］.北京：中国中医药出版社，2010：169-170.

［2］ 王东强.四逆散的保肝作用及机制研究［D］.天津：天津中医学院，2005：8-30.

［3］ 李越峰，苏云明，严兴科，等.四逆散冻干粉改善睡眠作用的药效物质基础［J］.中国药理与毒理杂志，2013，27(1)：18-22.

［4］ 李越峰，李廷利.四逆散冻干粉血清移行成分的分析研究［J］.中国临床药理学杂志，2010，26(1)：21-26.

［5］ 李越峰，严兴科，李廷利.四逆散冻干粉中的柴胡皂苷C对小鼠睡眠影响的实验研究［J］.中国临床药理学杂志，2011，27(8)：601-603.

［6］ 李越峰，苏云明，李廷利，等.四逆散镇静催眠作用的物质基础初步研究［J］.中草药，2012，43(7)：1361-1365.

［7］ Bol geSC，Joi sh V N，Bal kri shnanR，etal.Burdenof chroni c sl eep m ai nt enance i nsom ni a charact eri zed by ni ght t i m eaw akeni ngs［J］.PopulH eal t h M anag，2010，13(1)：15-20.

［8］ 陈晓蓉，徐瑛，王江蓉，等.张云鹏论不寐治法［J］.中医研究，2005，18(7)：56-57.

［9］ 于龙川.神经生物学［M］.北京：北京大学出版社，2012：99-156.

［10］于爽.大鼠睡眠不同时相与中缝核5-H IA A含量的相关性与四逆散改善睡眠的机制研究［D］.哈尔滨：黑龙江中医药大学，2010.

［11］朱维莉.四逆散对正常及失眠大鼠睡眠时相的影响［D］.哈尔滨：黑龙江中医药大学，2004.

［12］刘立.四逆散对戊巴比妥钠所致小鼠睡眠实验的影响［D］.哈尔滨：黑龙江中医药大学，2002.

［13］张乔，金阳，徐瑞鑫，等.四逆散有效组分改善睡眠作用与5-羟色胺能神经系统相关性的实验研究［J］.中国中医药导报，2012，9(14)：29-34.

［14］黄莉莉，于爽，李廷利.氨基丁酸受体介导的四逆散改善睡眠作用［J］.中药药理与临床，2012，28(6)：11-14.

［15］刘长云，干海明，陈坚，等.一氧化氮对睡眠一觉醒周期的调控［J］.中国行为医学科学，2001，10(4)：392-393.

［16］张树明.四逆散有效组分改善睡眠作用的机制研究［D］.哈尔滨：黑龙江中医药大学，2010.

［17］谢忠礼，田瑞曼，牛宝生.加味四逆散对大鼠恶劣心境障碍模型额叶单胺类神经递质的影响［J］.河南中医学院学报，2006，5(21)：13-15.

［18］严灿，吴丽丽，徐志伟，等.加味四逆散对慢性束缚应激大鼠海马部分氨基酸含量的影响关系［J］.中国病理生理杂志，2005，21(10)：2032-2034.

［19］谢慧臣，刘芬，杨强.加味四逆散对慢性心理性应激胃溃疡模型大鼠胃黏膜的保护作用［J］.中国实验方剂学杂志，2012，19(18)：252-256.

［20］陈纯姿.慢性应激引起大鼠海马CA 3区锥体细胞和血清皮质酮浓度的变化及相关研究［D］.汕头：汕头大学，2001.

［21］徐志伟，严灿，李艳，等.加味四逆散对慢性心理应激大鼠的神经内分泌和行为学的调整作用［J］.广州中医药大学学报，2002，19(2)：127-129.

［22］吴丽丽，王文竹，严灿，等.加味四逆散对慢性心理应激抑郁症大鼠海马损伤的保护作用［J］.中医杂志，2008，49(4)：353-355.

［23］谢忠礼，李杰，王兴华.加味四逆散对慢性应激模型大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响［J］.中国实验方剂学杂志，2008，14(1)：50-52.

［24］金艳.四逆散活性成分对慢性应激大鼠抑郁模型的治疗作用及机理研究［D］.北京：北京中医药大学，2004.

［25］李冀，毕珺辉，孙宇峰.四逆散抗实验性胃溃疡的药效学及作用机理研究［J］.中华中医药学刊，2007，25(7)：1317-1318.

［26］赵翠丽，蔡智刚.四逆散加味治疗慢性萎缩性胃炎的疗效观察及机制探讨［J］.中医中药，2012，9(22)：116-118.

［27］谷松，关庆增，孙宏伟，等.加味四逆散对溃疡性结肠炎肝郁大鼠模型自由基损伤的影响［J］.中医药学刊，2003，21(5)：705-706.

［28］牛路芳，石拓，付本升.疏肝理气方剂对大鼠胃窦组织神经元及神经递质的影响［J］.上海中医药大学学报，2005，19(2)：35-37.

［29］谢伟.调气类方调治功能性消化不良的物质基础及作用的实验研究［D］.石家庄：河北医科大学，2007.

［30］朱力阳.四逆散治疗肠易激综合征的实验研究［D］.成都：成都中医药大学，2010.

［31］张艳霞.当归芍药合四逆散治疗腹泻型肠易激综合征的临床与实验研究［D］.石家庄：河北医科大学，2008.

Advances in the Study of SiNi San Interfering with Nerve

XU Fuju,ZHANG Zeguo,LI Yuefeng△
Gansu University of Chinese Medicine,Lanzhou 730000,China

It could provide evidence for the illustration of the mechanism of SiNi San in treating disease,at the same time,provide the ideas and lay foundation for the mechanism of traditional herbs in treating nervous system disease by exploring the advances of SiNi San interfering with nerve.

SiNi San;nerve mechanisms;research progress

R285.6

A

1004-6852(2015)10-0136-03

2014-04-27

教育部科学技术研究重点项目(编号212186)；甘肃省财政厅高校基本科研业务费专项资金(编号2013-2)；2010年度甘肃省自然科学基金(编号1010RJZA 212)；2010甘肃中医学院引进人才科研启动基金(编号2010-3)。

徐富菊(1988—)，女，在读硕士研究生。研究方向：中药及复方药理活性的研究。

△通讯作者：李越峰(1975—)，女，硕士研究生导师，博士学位，副教授。研究方向：中药及复方药理活性的研究。