脑外伤所致精神障碍神经影像学研究进展

陶芳旭，刘军*，Zhifeng Kou

1.中南大学湘雅二医院放射科，长沙410011

2.Departments of Biomedical Engineering and Radiology,Wayne State University School of Medicine,Detroit,MI 48201

1988年世界脑外伤组织将颅脑外伤(TBI)定义为“外力作用于大脑引起意识减 弱或改变，从而导致器质性或认知功能损害”。调查显示TBI全球发病率及死亡率居首位，在带来沉重社会负担的同时也导致巨大经济损失。据统计仅美国每年约有超过170万脑外伤患者，预计医疗费用超过600亿。在我国以致伤原因最多的交通事故为例，每年因车祸伤死亡约5万人，其中脑外伤发生率居第一、二位，死亡率则属首位[1]， 脑外伤已成为全球关注的健康问题。其远期后遗症不容忽视，脑外伤后精神障碍更 是成为认知神经科学的研究热点。

轻度脑外伤(mild traumatic brain injury，mTBI)在脑外伤中约占80%～90%，是脑外伤所致精神障碍的重要患病因素。世界卫生组织将mTBI定义为引起意识丧失的创伤性事件，表现为小于30 min的短暂记忆或小于24 h的瞬时记忆或定向障碍。2010年美国康复医学大学将其定义为：外部暴力引起的脑功能及脑病理方面的损伤改变[2]。mTBI在认知及神经行为方面的后遗症是目前国际研究焦点[3]。脑外伤后精神障碍主要表现为认知功能如注意力，记忆力，执行力下降；情感管理损伤如冷漠、烦躁、冲动、焦虑等[4]，同时发现失眠与脑外伤史也有一定有关性[5]。最新研究提示脑外伤尤其是轻度脑外伤能够增加阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)患病风险，反复多次外伤导致创伤性脑病(chronic traumatic encephalopathy，CTE)也是其主要后遗症之一。不同于物理性损伤随时间可以修复，神经认知损伤可能会随时间恶化[4]，因此脑外伤以其远期神经，精神症状的不可忽视性，后遗症的难预知性及发病机理的未知性成为亟待探究的热门领域。而影像学尤其是磁共振技术以其非侵入性，直观性等优势成为研究脑外伤的重要手段，现代磁共振技术被誉为研究脑功能活动的“内窥镜”。

此前神经影像学在脑外伤的应用主要是评估急性期损伤部位、范围及恢复期形态学改变， CT因检查时间短，对急性期出血及骨折检出率高在外伤后急性期得到广泛应用；而在病情稳定期，MRI以其独有的优势成为首选检查方法，尤其对微出血及弥漫性轴索伤(diffuse axonal injury，DAI)患者。但是常规CT、MRI仅能提供病变宏观解剖学损伤改变，无法揭示微观的脑网络功能及白质纤维路径损伤相关信息，对脑外伤后损伤机制及与精神障碍发病关系知之甚少[2]。伴随精神障碍方面后遗症问题的日益凸显，脑外伤患者的影像学评估已不再满足于为宏观形态学异常提供线索，新的磁共振技术诸如血氧水平依赖功能成像(blood oxygenation level dependent effect，BOLD)，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，磁共振波谱成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等的应用为从网络连接度、网络属性及物质代谢改变方面揭示脑外伤后精神障碍病理损伤基础提供了有效的技术手段[6]，影像学技术已成为研究脑外伤发病机制的重要载体，同时随着基于影像学手段的脑外伤研究的深入，其远期后遗症尤其是认知功能损 伤的发生机制研究已取得一定进展。

通过fMRI、DTI等技术手段分别从脑网络连接及网络属性方面揭示脑外伤后精神障碍发病 机制是目前的主要研究方向。研究认为正常的认知活动是通过不同脑区间相互协调共同完成，全脑网络的完整性是认知功能正常执行的结构基础。空间上不同脑区间主要通过脑白质纤维束连接。脑外伤尤其是弥漫性轴索伤(DAI)正好破坏了白质纤维束，导致脑网络完整性破坏，引起网络功能及属性改变从而导致认知功能障碍[7]。

1 脑外伤的功能磁共振研究

1.1 基于扩散张量成像的脑结构损伤

fMRI的应用为从脑区激活，网络属性等方面揭示脑外伤损伤改变提供了客观，可视化的手段。其中DTI是对扩散加权成像技术改进和发展的一项新技术。扩散张量以三维立体角度分解，量化了扩散各向异性的信号数据，使组织微结构更加精细显示。DTI 对脑外伤白质纤维束微细结构损伤非常敏感，根据各向异性分数(fraction anisotropy，FA 值)、扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值变化特征，可对脑外伤严重程度定性和定量评估。运用DTI纤维示踪技术(fiber tractography，FT)可重建白质纤维束，定量测量纤维束数量及FA 和ADC值，在一定程度上定量评估患者预后情况[8]。TBI导致的白质破坏是认知功能损伤的关键因素，但是常规的影像学手段常常不能准确评估白质的损伤情况，而DTI对识别轴索伤提供了有用且敏感的手段[9]。DAI是脑外伤主要损伤类型，也是脑白质纤维破坏的主要原因，表现为颅脑产生旋转加速度和/或角加速度，使脑组织内部发生剪力作用，导致神经轴索和小血管损伤。传统观念认为上述DAI损伤过程仅局限于外伤后急性及亚急性期，随时间是可以完全修复的。但是研究显示DAI引起的轴索退化可以在外伤后持续很多年，导致渐进性的神经退化，那么脑外伤可能导致终身损害[10-11]。研究发现mTBI患者脑白质微细结构病灶与其持续性的认知功能障碍有关，表现为DTI定量检测受累脑白质病灶与简单认知任务中的平均反应时间正相关，而外伤性小出血灶数目与其平均反应时间无相关性[8]。同时FA值能定量测定轻度脑外伤后脑组织的代谢情况，使DTI成为评估脑外伤患者病情的定量指标[12]；脑外伤后信息处理能力，执行力及视觉记忆力与连接前后皮质的白质纤维路径的FA值有关，而目前发现中重度的脑外伤患者FA是较正常组明显减低的[13]。Caeyenberghs等[14]通过DTI及graph theory 理论对比脑外伤与正常组白质纤维结构网络发现：TBI患者任务态表现为执行力下降，任务反应时间增加，准确率下降；分析其“小世界属性”发现脑外伤患者全脑网络最短路径增加，网络连接效率下降，因此导致了信息整合能力的下降。这也就客观解释了TBI患者认知功能下降的结构基础。

1.2 基于血氧水平依赖功能成像的脑网络功能损伤

BOLD技术主要是利用血氧饱和度的变化制造对比度反映脑功能活动。我们可通过BOLD技术对大脑活动时产生的血流动力学和代谢改变进行测量从而对功能区进行定位。目前较公认的是将大脑分为默认网络(default-mode network，DMN)，突显网络(salience network，SN)及执行网络(central executive network，CEN)三大网络系统，网络内部及网络间相互协调作用共同完成认知活动，而脑外伤破坏单个网络本身的同时也破坏了网络间相互联系，导致认知功能障碍[7]。DMN主要由后扣带回(PCC)及腹内侧前额叶皮层(VMPFC)组成两者间通过扣带束相连，与注意力有关。研究发现脑外伤破坏了扣带束引起DMN连接度下降导致注意力下降[15-16]，表现为DMN的激活，特别是楔前叶和后扣带回区。mTBI中后扣带回(PCC)后连接减低与认知功能受损正相关，而MPFC前连接的增强与创伤后症状(如抑郁，焦虑，疲劳等)等负相关[17-18]。SN主要由前扣带回，辅助运动区及前脑岛组成，有观点认为SN可以抑制DMN网络活动，产生抑制反应。而脑外伤正是破坏了连接右侧前脑岛与辅助运动区及背侧前扣带回间的SN路径，间接导致SN对DMN作用减弱，临床则表现为抑制反应减弱[19-20]。

1.3 基于扩散张量成像的脑回路损伤

情感回路：早年的创伤(early life trauma，ELT)特别是儿童及青少年期对精神及心理方面有重要影响，相应脑区(即情感回路)的损伤常引起失落、焦虑等精神疾患。该情感回路由前扣带回及海马、杏仁核边缘脑区组成。在脑发育过程中的早期损伤将导致：影响下丘脑-垂体功能轴；改变皮层反馈反应；增加压力有关精神疾患发病率；甚至早年的生活逆境能够使焦虑和抑郁患病率遗传风险增加。通过对352名ELT受试者分为儿童、青少年、中年及老年组进行MRI检查，发现在青少年组杏仁核体积及ACC厚度明显减小[21]。

2 TBI引发相关症候群

2.1 急性应激障碍综合征(acute stress disorder，ASD)

ASD是指外伤后与创伤及心理压力有关的障碍，症状持续在3 d到1个月，大于1个月则表现为创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder，PTSD)。ASD发病机制及影像学改变的研究较少，有研究显示ASD患者给予外伤有关图片刺激时fMRI显示包括楔前叶、楔叶及中央后回和前辅助运动区在内的中线结构的激活[22]。

2.2 创伤后应激障碍：

新的“创伤后应激障碍防治指南”指出PTSD是指个体在经历强烈的精神创伤性事件后出现的一种严重精神疾病。在普通人群中终身患病率高达4%左右，其中1/3以上终身不愈，1/2以上有物质滥用，抑郁、焦虑性障碍，其自杀率是普通人的6倍。PTSD的发病机制不完全清楚，研究发现其与遗传、神经内分泌、神经电生理及脑结构改变有关[23]。MRI发现PTSD患者在脑结构及功能都有所改变：海马、前扣带回、胼胝体及岛叶体积缩小；给予刺激性言语、图像时可诱发严重的PTSD症状， fMRI显示内侧前额叶及前扣带回活性减弱[23]。TBI患者中亦可发生PTSD，在mTBI中PTSD发病率约2.8%，目前临床主要通过PTSD检查表提示脑外伤后的PTSD进展。有研究提示脑外伤后PTSD的发生可能与自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)的活动改变有关，对这部分患者行影像学检查显示白质的损伤引起连接内囊前翼和uncinate fasciculus路径的破坏，而这些连接神经皮层、皮下和边缘系统结构的脑白质管理着解剖控制中心，其损害可能导致ANS的反馈抑制减弱[24]。运用MRI对PTSD进行脑功能检查发现：相较于对照组PTSD表现为部分脑区的激活(前扣带回，楔前叶，右额叶，顶叶，左侧中央前回等)，部分脑区活动减弱(颞上回，颞中回及中央后回等)；给予创伤有关刺激则出现部分脑区活动的增强(主要集中在楔叶，双侧杏仁核，角回等)[25]，而前扣带回皮层边缘则活动减弱[26]。目前对于脑外伤引起PTSD的具体机制的研究报道较少，其与其他原因如地震、矿难，虐待等导致的PTSD在发病机制的相同及不同点尚无明确认识，有待进一步研究。

2.3 有外伤史健康人群

早年的生活压力包括童年外伤被认为对今后导致多种精神疾患及不好的生活习惯有重大影响，而对其产生机制却知之甚少。目前对丘脑-垂体-肾上腺轴功能异常及特定脑区体积减少的生物学机制的研究对揭示二者之间的关系可能有帮助。扣带回作为大脑边缘系统的一部分在脑的两个主要神经解剖学回路中有关键作用，即情感管理，情绪集成(其与额叶，颞叶和纹状体结构的广泛联系是基础)。研究通过头颅MRI(T1)及被试者唾液的检测发现：右侧扣带回区灰质体积的减小及皮质醇觉醒反应的增强。所以此研究发现童年的外伤史可能引起PHA轴的活跃及右侧扣带回区灰质体积的减小，从而易引发精神疾患[27]。同时新的研究发现，外伤史将在一定程度上增加阿尔茨海默病的发病风险[4]。

综上所述，对于伴发精神、心理疾患的TBI患者影像学改变的研究已取得一定进展。影像学检查发现不同程度的脑结构或相应脑区网络属性的异常，提示脑外伤在损伤解剖结构的同时破坏脑网络完整性，导致认知功能损伤。但目前对于出现精神、心理疾患的TBI患者的诊断尚处于依赖临床认识阶段，影像学检查也只是局限于对发现有相关症候群的患者为其临床症状寻找影像学证据，探求发病机制，而不能作为临床诊断标准或在临床症状出现前起到明确的提示作用。所以对于脑外伤后精神症状我们不能确定是脑外伤直接导致精神障碍而出现相应影像学改变还是脑外伤直接损伤脑功能而出现精神症状，或者两者本身就具有共患性。虽然目前我们更倾向于脑外伤引起相应脑区损伤及网络失衡导致精神障碍，但仍有待进一步实验研究证明及循证医学证据。由于研究样本量小，干扰因素较多及受技术方面影响，对于脑外伤后形态学改变尚缺乏统一的量化指标，脑功能区的划分也缺乏一致标准，目前面临的问题主要是：(1)脑外伤定义不统一；(2)研究、分析软件及方法不同，使不同研究结果存在一定异质性[6]；(3)不同损伤类型，检查时间及病程等因素不一也在一定程度上影响结果的可靠性[11]。(4)现有研究结果在一定程度揭示了脑外伤后脑区结构和功能的改变，但未对上述改变对脑外伤后遗症发生的意义大小做出评估，我们无法辨别哪些损伤可以完全修复，哪些可以早期代偿或何时失代偿，哪些是永久性损伤，这使得基础研究与临床应用存在脱节。如在竞技性运动中因为没有有效的生物靶点量化评估使得恢复训练的决策只能依赖于临床判断[28]。这也正是目前研究的主要方面：基于磁共振的脑外伤研究旨在进一步探求脑外伤后精神障碍发病机制，寻找生物靶点，指导临床治疗，评估预后。

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