硫酸钙在骨损伤修复中的研究进展*

郭明刚 综述 李伟 审校

(川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 骨科, 四川 南充 637000)

硫酸钙在骨损伤修复中的研究进展*

郭明刚 综述 李伟 审校

(川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院 骨科, 四川 南充 637000)

骨损伤是较为常见的骨科疾病。骨损伤的修复是目前临床研究的难点与热点，获得理想的骨修复材料成为该领域的重点研究方向。硫酸钙是一种具有广阔应用前景的替代材料，具有良好组织相容性、成骨活性、生物力学强度等特点。本文就硫酸钙的生物学特性以及在临床应用中的研究进展做一综述，以期为硫酸钙的临床应用、科学研究提供参考。

骨损伤； 硫酸钙； 生物学材料； 临床应用

骨损伤主要是指由于严重创伤、感染、骨肿瘤等因素而引起的大块骨吸收与缺损。目前，骨损伤已经成为外科医生的一大挑战，也是临床医学、药学、化学等学科研究的热点与难点。自体骨移植被认为是骨损伤修复的“金标准”，但由于自体移植的供体来源具有明显的局限性，还可能引起取骨部位疼痛、感染等并发症，限制了自体骨在临床上的应用[1]。自上世纪80年代以来，人们开始研究人工骨材料，从而使得骨修复生物材料学蓬勃发展[2]。人们期望能够获得一种具有良好组织相容性、成骨活性、生物力学强度及与自体骨相近的替代材料[3]。硫酸钙作为一种在临床上广泛应用的人工骨支架材料，它具有良好的生物相容性与降解性能、来源充足、灭菌方便等特点，被美国食品药品管理局(FDA)批准应用于临床骨缺损的治疗。本文就硫酸钙的生物学特性、应用现状、应用前景及在骨损伤修复中的应用进展作一综述。

1 生物学特性

1.1 硫酸钙的生物相容性 由于工艺制备水平的限制，早期的硫酸钙以β相半水硫酸钙为主。由于它的晶体结合比较松散且不规则，抗压强度比较有限，而且植入体内后降解不均匀，并且会导致轻微的炎症反应，修复骨缺损能力相对较弱，限制了硫酸钙在临床的应用。随着工艺制备水平的改进，近年来，已经成功制得以α相为基础的高纯度且结构均一的硫酸钙。这种硫酸钙具备良好的生物相容性和骨传导能力。大量的动物实验及临床应用发现，硫酸钙植入后对宿主周围组织无炎症刺激及异物刺激反应，无细胞毒性反应[4，5]。1996年，美国Wright公司研制、生产的硫酸钙骨水泥率先通过美国FDA，目前已经在临床上广泛应用，并且达到了预期的治疗效果。

1.2 硫酸钙在机体内的降解性能 生物材料的降解性能对生物力学与骨传导有重要的影响作用，其降解的可控性是生物材料临床应用的一个重要限制因素[5，6]。有研究表明，硫酸钙在机体内可以被完全降解、吸收，而且不会对血液中的钙水平产生明显的影响[7]。进一步研究发现，硫酸钙的降解速率在一定范围内是可预测的、可预期调控的，而控制分子晶体结构、大小及形态是其关键作用[8，9]。硫酸钙骨移植替代材料植入体内后，主要通过体液介导的溶解和细胞介导的吞噬吸收两种途径而完全降解。实验研究发现[6]，在成骨细胞附着于硫酸钙成骨的同时，破骨细胞逐步吞噬材料，形成细胞降解，伴随着硫酸钙的不断降解，材料周围不断有新骨形成。体内研究表明，3个月左右，硫酸钙支架材料会逐步降解，被新骨替代，而且不会引起明显炎症反应。不过，最近发现，硫酸钙降解会形成弱酸环境，具有一定的刺激性，可能会对骨缺损的修复产生不利影响[10]。硫酸钙降解过快，则会使材料的生物支架作用丢失，骨传导活性下降，填充区纤维组织形成，不利于骨基质矿化，影响新骨重塑[11，12]。针对这一不足，有学者把壳聚糖与硫酸钙复合并负载rhBMP-2，结果发现复合材料的降解速度与新骨形成相匹配，能良好的促进新骨形成[13]。

1.3 硫酸钙的成骨性能 在局部诱导新骨生成、促进材料在生物体骨缺损处进行替代修复是理想的人工骨材料必备的条件。目前，硫酸钙的成骨机制还没有被完全阐明。一般认为，硫酸钙促进成骨主要是由于其具有良好的生物相容性和骨传导性，这有利于成骨细胞长入材料内部，实现了骨缺损的修复。硫酸钙材料降解过程会形成局部的高钙环境，能够诱导成骨细胞的生长，协同弱酸环境诱导成骨因子的释放[14]，并且能够促进与成骨细胞功能相关的多重mRNA及BMP1、BMP7、骨细胞受体(FGFR1)等因子的表达[15]。研究表明，硫酸钙支架材料具有良好的骨诱导活性，它能够诱导血管生成，增强局部营养能力，并且能促进骨髓间充质干细胞进行分化成骨细胞，促进了局部人工骨材料的血管化和成骨能力[15，16]。

2 硫酸钙修复骨缺损的临床应用

2.1 硫酸钙在修复四肢骨缺损的临床应用 临床研究发现，硫酸钙或硫酸钙复合物植入缺损部位后能够完全降解，并且在其降解过程中，能够同时诱导新骨的形成。作为良好的填充材料，硫酸钙植入由创伤、肿瘤等疾病引起的骨缺损部位，不会产生炎症反应，并且术后不易复发[17]。目前的观点是，硫酸钙是一种安全、有效的骨移植替代材料，它能够有效的阻止周围软组织快速长入，为骨组织的再生提供时间以及良好的环境。

2.2 硫酸钙骨水泥在长骨骨缺损方面的应用 目前，硫酸钙骨水泥已经广泛应用于创伤、骨肿瘤病灶清除术、骨髓炎清除术等造成的干骺端松质骨缺损。研究表明硫酸钙骨水泥能够有效修复桡骨远端粉碎性骨折，在6周时间内，骨碎片即可达到牢固结合。当少量硫酸钙骨水泥进入关节腔后，并未发现异位骨化等并发症[18]。临床发现使用注射型硫酸钙骨水泥，对跟骨骨折、胫骨平台骨折、骨肿瘤病灶清除术等导致的骨缺损空腔等进行治疗，均取得满意效果[19，20]。

2.3 硫酸钙作为药物载体治疗感染性骨缺损 感染性骨缺损、骨髓炎是骨科临床经常遇到的难题[21]，因其容易反复发作，久治不愈，骨质反复遭到破坏，并形成死骨，往往需经历多次的外科手术。硫酸钙可用作抗生素的载体，能够定点用药，在局部形成较高的药物浓度，有效的抑制细菌生长，全身副作用小。硫酸钙材料在体内可以完全吸收、降解，能够有效的填充清创后的骨缺损死腔，具有良好的生物相容性、力学强度、骨传导能力、成骨能力[22]。动物研究发现利用硫酸钙材料负载万古霉素治疗外伤造成的32例感染性骨髓炎(包括胫骨、股骨、跟骨等)，所有病例均达到骨性愈合[23]。硫酸钙负载抗生素不仅能治疗长干骨骨髓炎，对顽固耐药菌株所致椎体、椎间隙感染也有良好疗效[22]。动物研究发现，使用硫酸钙负载替考拉宁治疗耐甲氧西林的金球菌导致的慢性骨髓炎，不仅取得良好的治疗效果，并且具有促进缺损骨质再生的作用[24]。因此，使用硫酸钙作为抗生素药物的载体，不仅能够控制感染，还具有促进骨缺损修复的作用。

2.4 硫酸钙可用于填充椎体骨缺损 经皮椎体成形术是治疗椎体骨质疏松、压缩骨折及椎体溶骨性肿瘤等脊柱疾病的一种微创治疗方法。目前，临床上主要采用甲基甲丙烯酸盐(PMMP)进行经皮椎体成形术，但该材料有明显的缺陷。首先，PMMP无法在体内完全降解与吸收，且存留的材料具有毒性；第二，PMMP在体内的放热温度较高，对周围组织有一定的损伤。近年来研究发现，硫酸钙固化时放热温度相对较低，可减少对神经根和周围组织的热损伤，而且硫酸钙在体内能够完全降解吸收，即使发生外渗也能被组织吸收，可以避免渗漏后形成静脉栓塞等并发症。有学者研究发现，使用硫酸钙植入骨缺损椎体后，椎体的抗压强度与刚度和PMMP植入相当，并指出硫酸钙可取代PMMP[25]。不过，也有研究显示，硫酸钙在治疗由骨质疏松导致的椎体压缩骨折时，其治疗效果不佳，这可能是由于椎体骨质疏松会降低硫酸钙的骨传导，因此，使用硫酸钙治疗该类骨折时需慎重考虑[26]。

3 小结与启示

硫酸钙作为一种传统的骨科材料，不仅仅被用作石膏来固定骨折，同时被当作骨移植替代材料来修复各种骨缺损。硫酸钙具有诸多理想的骨移植替代材料的特点:①能在体内被完全吸收。②具有良好的生物相容性与可成形性。③可作为新骨生长的支架，能够填补骨缺损以及防止周围软组织快速长入。④能够激活成骨细胞活性， 诱导成骨。⑤能够作为药物的缓、控释载体。⑥灭菌方便、自然界中蕴含量丰富等。因此，硫酸钙是具有广阔应用前景的、可作为骨移植的替代材料。当然，硫酸钙还存在生物力学性能欠佳、降解速度稍快，不能单独作为支架材料用于骨缺损修复等缺点。如何辩证地看待硫酸钙的优势和不足，并将其应用于各种临床骨损伤适应症中[27,28]，将会成为一个持续的研究热点。

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论文引用“参考文献”的著录应参照国家标准GB/T7714-2005《文后参考文献著录规则》，采用顺序编码制，不分文种，在文中引用处右上角的方括号[ ]内标注序号，并按顺序依次列于正文之后，作者3名以下(含3名)全部列出姓名，3名以上只列前3名，其后加“，等”(英文加“，etal”)。本刊要求“论著”的参考文献不少于15条，综述不少于30条。国家标准要求以单字母标识各种参考文献类型，如期刊[J]、专著(普通图书)[M]、专利[P]、标准[S]、数据库[DB]、电子公告[EB]、光盘[CD]、联机网络[OL]等。引用期刊与专著文献示例：

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(本刊编辑部)

Research progress of calcium sulfate in the repair of bone injury

GUO Ming-gangreviewingLI Weichecking

(DepartmentofOrthopedicSurgery,NanchongCentralHospital,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan)

Bone defects are common bone diseases. Treatments of bone defects are challenging research area which has aroused great interests among biomaterial researchers to design and fabricate ideal artificial implants. With the characteristics of good biocompatibility, osteogenic activity, biomechanical strength, calcium sulfate has a bright future for the application of alternative materials. This paper reviews the biological properties of calcium sulfate and the research progress of clinical applications, aiming to provide the references to the clinical application and scientific research of calcium sulfate.

Bone defects; Calcium sulfate; Biological material; Clinical application

四川省教育厅重点科研项目(14ZA0185)

李伟，教授，《西部医学》编委，E-mail:subjudice@126.com

R 68

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.07.051

2014-12-18； 编辑： 陈舟贵)