中药黄酮类化合物的抗肿瘤机制

刘伟桥，于 澎（长春中医药大学药学院，长春130117）

中药黄酮类化合物的抗肿瘤机制

刘伟桥，于 澎*通信作者：于 澎，男，硕士，副教授，电话－（0431）86172209，电子信箱－yupengbr＠gmail.com
（长春中医药大学药学院，长春130117）

黄酮类化合物是中药的主要活性成分。研究主要集中在中药黄酮类化合物对肿瘤细胞的作用，其机制为阻断细胞周期抑制细胞增殖、促进细胞凋亡、促进细胞发生自噬性死亡、逆转多药耐药作用等。目前黄酮类化合物的抗肿瘤机制研究主要集中在体外实验上，对肿瘤细胞的靶点尚未明确，研究仍停留在基础理论阶段，今后应对黄酮类化合物的抗肿瘤机制深入研究。

中药；黄酮类化合物；抗肿瘤

黄酮类化合物作为中药中主要的活性成分，在中药中广泛存在。黄酮类化合物的抗肿瘤活性越来越受到研究者的关注［1-2］，本文就中药中黄酮类化合物的抗肿瘤机制研究，综述如下。

1 阻断细胞周期抑制细胞增殖

细胞周期是细胞进行正常生命活动所必须的，主要包括细胞分裂间期和分裂期两个时期，DNA合成和细胞分裂是细胞周期的两个主要特征。这一环节需要一整套的完整而有序的调节机制，以保证细胞增殖严格有序的进行，各时期交替变更［3］。肿瘤则是一类渐进性细胞周期调控机制破坏的疾病，黄酮类化合物能阻断肿瘤细胞周期，从而产生细胞毒作用，而对正常细胞无毒性和致突变作用。研究［4］发现，黄芩素和黄芩苷可以通过抑制PC-3、LNCaP细胞周期从而抑制细胞增殖，主要通过增加细胞周期G1期，抑制细胞周期S期；而汉黄芩素对SMMC-7721细胞主要是促进细胞周期G0/G1期增加。

2 促进细胞凋亡

2.1 对肿瘤细胞凋亡信号通路的影响 肿瘤细胞基因已经发生突变，使得细胞信号分子蛋白表达发生突变，导致细胞信号传导发生异常。其信号传导过程是多种癌基因和蛋白共同参与的过程。目前研究比较多的凋亡通路主要集中在caspase蛋白、线粒体凋亡通路、死亡受体介导的通路、p53和 Bcl-2家族蛋白［3，5］。LIXIN等［6］发现，槲皮素通过抑制B淋巴细胞瘤STAT3通路，促进细胞凋亡，从而提高利妥昔单抗对WSU-DLCL2和SUDHL4细胞的敏感性。

2.2 促进细胞线粒体膜电位的下降和ROS的增加

研究表明，线粒体膜电位的下降会出现在各种不同因素诱导的细胞凋亡早期，可见，线粒体膜电位下降是早期凋亡的表现，一旦线粒体膜电位受损，细胞就会不可逆的进入凋亡过程，说明线粒体膜电位下降为凋亡的特征性改变。XIN HUANG等［7］发现，淫羊藿素可促进PC-3细胞线粒体膜电位的下降，淫羊藿素处理24 h后，线粒体膜电位呈剂量依赖性降低，说明淫羊藿素可通过降低线粒体膜电位促进细胞凋亡［6］。

ROS是一类广泛存在于机体内并参与调节机体重要的生理及病理过程［8］。ROS自身可充当信使介导细胞信号转导，从而诱导细胞凋亡。山奈酚可显著提高细胞应对氧化应激的能力，从而阻止其向肿瘤细胞转化［9］。在正常的HEK293细胞中，山奈酚可明显降低ROS的产生，而在肿瘤细胞中山奈酚可以增加氧化应激，促进ROS的产生，增加细胞凋亡。

2.3 激活caspase家族蛋白的活化 半胱氨酸蛋白酶（caspase）家族是一种具有特异天冬氨酸的半胱氨酸蛋白酶，是一组在细胞凋亡过程中起着关键作用的酶，caspase引发的级联反应是细胞凋亡过程的中心环节，通过切割特异性底物，导致细胞凋亡。黄芪素可以促进caspase 3和PARP激活，在抑制剂Z-VAD-FMK的作用下，可明显抑制细胞凋亡和caspase 3蛋白表达量，说明黄芪素可以促进caspase依赖性凋亡［5］。

3 促进细胞发生自噬性死亡

在肿瘤发生发展的过程中，细胞自噬的作用具有两面性［5］。一方面，细胞通过保护性自噬，改善自身状态；另一方面，细胞发生自噬性死亡［8］。研究发现，一定浓度的黄芪素作用于PC-3和DU145细胞24 h后，黄芪素可以促进自噬流蛋白LC3BII的增加，采用激光共聚焦显微镜观察到黄芪素可增加GFP-LC3，说明黄芪素可促进自噬流和自噬溶酶体的形成［8］。

4 逆转多药耐药作用

多药耐药（multidrug resistance，MDR）一直是近年来中药抗肿瘤的研究热点和难点。肿瘤细胞的多药耐药可以分为天然耐药和获得性耐药。肿瘤耐药机制主要包括细胞表面药泵蛋白外排、DNA修复异常、药物作用靶点改变、凋亡通路阻滞。有报道［1］，柚皮素可以选择性抑制MRP的活性，抑制细胞内药物外排，增加细胞内的药物积累。柚皮素可以使多柔比星对肺癌细胞A549和乳腺癌细胞MCF-7的IC50降低2倍，并增加多柔比星在体内的抗肿瘤活性、降低全身毒性。

5 结语

中药抗肿瘤作用具有多靶点、多环节、多效应的特点，同时中药成分具有毒性低、不易产生耐药性等特点，成为近年科研工作者研究的焦点。中药抗肿瘤作用的分子机制研究虽有较大进展，但仍有待进一步深入研究。近年来，黄酮类化合物的抗肿瘤机制研究主要集中在体外实验上，对肿瘤细胞的靶点也不明确，研究仍停留在基础理论阶段，因此对中药中黄酮类化合物的抗肿瘤机制研究还亟待深入。

［1］徐方野，高苗苗.天然黄酮类化合物的抗肿瘤作用机制研究进展［J］.新疆医科大学学报，2013，36（2）：171-176.

［2］崔誉蓉，李德芳，鞠宝，等.四种甘草黄酮类化合物体外抗肿瘤作用研究［J］.食品科技，2010，35（7）：88-92.

［3］邹向阳，李连宏.细胞周期调控与肿瘤［J］.国际遗传学杂志，2006，29（1）：70-73.

［4］LI-WEBERM.New therapeutic aspects of flavones：The anticance properties of Scutellaria and itsmain active constituentsWogonin，Baicalein and Baicalin［J］.Cancer TreatmentReviews，2009（35）：57-68.

［5］ARYALP，KIM K，PARK PH，etal.Baicalein induces autophagic cell death through AMPK/ULK1 activation and downregulation of mTORC1 complex components in human cancer cells［J］.FEBS Journal，2014，281（20）：4644-4658.

［6］LIXIN，WANGXINHUA，ZHANGMINGHZI，etal.Quercetin potentiates the antitumor activity of rituximab in diffuse large B-Cell lymphoma by inhibiting STAT3 pathway［J］.Cell Biochemistry and Biophysics，2014，70（2）：1357-1362.

［7］XIN HUANG，DAN YAN，LOU YiJIA.A novel anticancer agent，icaritin，induced cell growth inhibition，G1 arrest and mitochondrial transmembrane potenial drop in human prostate carcinoma PC-3 cells［J］.European Journal of Pharmacology，2007，564：26-36.

［8］季宇彬，何相晶，曲中原，等.活性氧诱导细胞凋亡的研究进展［J］.中草药，2009，40（1）：19-21.

［9］付成瑞，李宝生.山奈酚的抗肿瘤作用［J］.国际肿瘤学杂志，2013，40（12）：892-895.

Research on antitumor mechanism of flavonoids

LIUWeiqiao，YU Peng*
（School of Pharmacy，Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China）

Flavonoids are themain active constitutesof traditional Chinesemedicine.Current researchesmainly focused on its impact on cancer cell，itsmechanism was blocking the cell cycle，inhibiting cell proliferation，promoting cell apoptosis and autophagic cell death and reversingmulti-drug resistanteffect，etc.The target spotandmethods of its functionswere relatively wide.The analysis of the anti-tumormechanism of flavonoidsweremainly focused on in vitro experiment，with unclear target spot of the tumor cell，therefore，the research was still on the stage of basic theory.From now on，we should do deep research into anti-tumormechanism of flavonoids.

traditional Chinesemedicine；flavonoids；antitumor

book=254,ebook=40

R285.6

A

2095－6258（2015）02－0254－02

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.012

辑：张海洋

2014－12－01）

吉林省科技发展计划项目“抗肿瘤辅助制剂参灵胶囊的开发与研究”（YYZX201137-2）。

刘伟桥（1986－），女，硕士研究生，助教，主要从事中药学研究。