前列腺根治性切除或结合个体化治疗高危前列腺癌疗效分析

刘定益，楚晨龙，周燕峰，王 健，夏维木，王名伟，赵晨晖，张翀宇，邵 远，唐 崎，俞家顺，李文敏，周文龙

（1．上海浦南医院泌尿外科，上海 200125；2．上海瑞金医院泌尿外科，上海 200025）

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）占欧美国家男性泌尿生殖系恶性肿瘤的第一位。近年来我国PCa发病率呈明显上升的趋势，根治性前列腺切除术是治疗局限Pca最有效的方法之一［1］，我们总结1999年6月至2013年11月用耻骨后根治性前列腺切除术（radical retropubic prostatectomy，RRP）治疗的215例局限性PCa患者中采用RRP或结合辅助内分泌治疗或加局部外放疗治疗并随访≥12月的94例高危PCa患者临床资料，对其疗效进行分析报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料按美国泌尿外科学会采用D'AMICO等［2］提出的标准和《中国泌尿外科诊断治疗指南》标准［1］诊断高危PCa，选择RRP术后随访≥12个月 高危PCa 94例，年龄57～76岁，平均（67．20±6．26）岁，均经前列腺穿刺活检病理证实。PSA 4．09～279ng／mL，平均（45．56±36．31）ng／mL，其中≥20ng／mL 73例；Gleason评分5～9，其中8～9分38例；临床TNM 分期为T2c～3b。RRP前均经核素骨扫描证实无骨转移，足背淋巴管造影显示无明显盆腔淋巴结转移［3］，血液、心、肺、肾功能无明显异常。

1．2 治疗方法均由同一位主任医师按Walsh方式完成 RRP［4］，术前70例 T3a～3b接受3个月新辅助内分泌治疗（neoadjuvant hormornal therapy，NHT），对其中49例足背淋巴管造影显示可疑淋巴结转移者行扩大淋巴结清扫（extent of pelvic lymphadenectomy，ePLND），余45例行标准淋巴清扫［4－5］，70例≥T3a和6例无性功能者采用Denonviller筋膜前脂肪垫、前列腺、双侧神经血管索（neurovascular bludle，NVB）整块切除，余18例T2c术前有性功能者行保留NVB的RRP，RRP后耻骨后置F22引流管1根，保留导尿2周。RRP后对52例Gleason≥8、≥pT3a、盆腔淋巴结转移者给予辅助内分泌治疗（adjuvant hormonal therapy，AHT）6月，5例切缘阳性、13例侵犯精囊、1例T4、1例淋巴结阳性者同时给于局部外放疗。随访≥12月到患者死亡止，随访时间12～172月，平均（66．22±40．00）月。

1．3 统计学处理应用SPSS 15．0统计软件，采用t检验，以P＜0．05表示两组间差异存在统计学意义。

2 结 果

RRP手术时间120～250min，平均（178．30±29．67）min；术中出血量（150～2 200）mL，平均（539．90±351．46）mL；术后病理分期：pT2c42例、pT2cN11例、pT3a28例、pT3aN19例、pT3b12例、pT3bN11例、pT41例。精囊浸润13例（13．83%），其中单侧精囊侵犯6例、双侧7例。切缘阳性5例（5．32%），盆腔淋巴结阳性11例，淋巴结阳性1～5枚，单侧盆腔淋巴结阳性7例、双侧4例。全组19例cT3a降到pT2c，1例cT3b升为pT4，Gleason评分升高3例。70例高危PCa NHT前后PSA分别从5．7～279ng／mL、平均（46．45±36．45）ng／mL降到0．001～6．12ng／mL、平均（1．02±1．15）ng／mL，NHT前后PSA水平差异有统计学意义（P＜0．01）。吻合口漏2例，淋巴漏2例，尿失禁6例（6．38%），吻合口狭窄1例（1．06%），18例保留NVB患者中性功能恢复2例（11．11%）。30例在 RRP术后3～64（18．70±20．95）月行尿流动力学检查，最大尿流率10．2～37．3mL／s，平均（19．85±6．00）mL／s。生化复发35例（37．23%），生化复发时间 7～50 月，平均（15．71±11．33）月；死亡9例，其中4例分别于RRP术后27月（PSA 40．0ng／mL、Gleason评分9、pT4）、58月（PSA 20．2ng／mL、Gleason 评 分 9、pT3b）、78 月（PSA 48．5ng／mL、Gleason 评 分 9、pT3b）、91 月（PSA 50．0ng／mL、Gleason评分7、pT3b）死于PCa，另外死亡5例中1例RRP术后13月死于车祸、2例分别于术后63月和64月死于肺癌，1例术后76月死于肝硬化、1例术后132月死于脑溢血。5年总生存率94．2%（49／52），5年肿瘤特异生存率96．2%（50／52）。

3 讨 论

高危PCa占美国新发PCa 31．2%，我国为35．8%［6］。本组高危 PCa占43．7%（94／215），高于文献报告，主要归因于患者未能定期PSA检测和接诊医生未能及时肛门指诊。

首先，关于高危前列腺癌RRP时机的选择：SHELLEY 等［7］和 SCOLIERI等［8］报告 NHT 后 可以使肿瘤更局限在前列腺包膜内（P＜0．000 1），可降低淋巴结转移率（P＜0．02）和降低切缘阳性率（P＜0．000 01），有利于肿瘤的切除，但因NHT后会引起肿瘤组织坏死和粘连导致手术难度和并发症增加，此外通过长期随访NHT无益于患者疾病无进展生存期和总生存率，为此AUA和EAU均不推荐RRP前应用NHT。我们为减少切缘阳性、增加肿瘤切除几率，对70例 T3a－3bRRP前应用 NHT 3月，NHT后PSA明显低于NHT前PSA水平（P＜0．01），NHT后肛门指诊感到前列腺和肿瘤体积明显变小、变软。虽然在NHT 3月后患者术中前列腺组织有些粘连，但并不妨碍手术的操作。本组70例T3a－3b在病理证实PCa后接受3月NHT后行RRP，余24例T2c经穿刺活检病理证实后4～6周行RRP。全组RRP无1例直肠损伤，也无死亡病例。为此我们体会前列腺穿刺病理证实PCa后4～6周、NHT 3月后RRP是比较安全的，但本组NHT后对高危PCa 10年生存期的影响还有待于长期随访。

关于高危PCa手术方式的选择：由于大部分高危PCa会有包膜侵犯或手术切缘阳性，术后有较多的临床并发症，因而通常采用手术去势或药物去势，但术后病理证实术前会有13%～27%患者存在临床分期高估，部分高危PCa仍为局限性病变，RRP后的正确分期使这些患者避免了过度治疗［6］。HSU等［9］报告pT3a与pT3b～4之间无生化进展生存率和无临床进展生存率差异均有统计学意义，而pT3a和pT2c之间无这方面的差异，因而pT3a的高危PCa仍能从RRP中获益。BOORJIAN等［10］报告根治性前列腺切除对高危PCa的疗效与根治性放疗联合辅助性内分泌治疗的疗效类似，甚至更好。本组手术后病理结果证实临床分期高估19例（20．2%），RRP可以为这些患者获得治愈的机会。文献报告切缘阳性通常为5%～20%［11］，本组手术切缘阳性5例（5．3%），全组切缘阳性率较低，可能与76例高危PCa行Denonvillier筋膜前脂肪垫、前列腺和双侧NVB整快切除、以及应用NHT后前列腺癌组织发生萎缩、变性，病理医生难以发现萎缩、变性的癌细胞有关［3］。高危PCa淋巴结转移率为8%～48%，手术治疗可明显延长淋巴结阳性患者的生存期［6］；ENGEL等［12］报告因PCa淋巴结阳性而放弃手术者5年、10年总生存率分别为60%和28%，而选择手术者5年、10年总生存率分别为84%和64%，ePLND可以去除更大范围淋巴结微小转移灶，对疾病长期无进展有益。我们对49例淋巴管造影显示淋巴结可疑癌转移者行ePLND，余45例行标准淋巴结清扫，术后病理证实盆腔淋巴结转移11例（11．70%）。本组11例PCa盆腔淋巴结转移中，1例3枚淋巴结转移者RRP后拒绝AHT，该例在RRP后26月发生骨转移、PSA由RRP后0．001ng／mL升到100ng／mL；余10例盆腔1～4枚淋巴结转移术后应用AHT 6月（其中1例同时给予局部外放疗），随访12～172月，平均（70．42±38．63）月，PSA 0．001～0．43ng／mL，平均（0．76±0．59）ng／mL。我们发现对 NHT后的高危PCa在RRP前行淋巴管造影，对可疑淋巴结穿刺抽吸淋巴液，做 RT－PCR PSAmRNA、PSMAmRNA定量测定，可以帮助术前判断盆腔淋巴结微转移，为RRP中是否选择ePLND提供可靠依据［3］。

关于高危PCa术后并发症问题：我们体会高危PCa NHT后在RRP中前列腺与周围组织有些粘连、但并不防碍手术操作和明显延长手术时间，当前列腺尖部明显粘连、难以分离时，为防止直肠损伤，我们采用耻骨后顺行法前列腺切除。同时在术中采用3项防止出血措施可以明显减少RRP术中出血［13］：但在RRP中，对前列腺体积过大、患者的骨盆相对过小或骨盆脂肪大量堆积，尤其是大前列腺、小骨盆将严重影响手术操作，是增加术中出血的主要原因。吻合口漏2例，把导尿管捎加牵引，漏尿可立即停止，继续保留导尿2～4周瘘口可愈合。HEIDENREICH等［14］报告盆腔淋巴结清扫后置2根引流管可以减少淋巴漏或淋巴囊肿的发生。本组淋巴清扫后在耻骨后均置一根引流管，RRP术后有2例淋巴漏分别于术后3～4周痊愈，无1例淋巴囊肿发生。我们体会预防淋巴漏的发生主要靠清扫淋巴结后对残留端淋巴组织结扎，尤其是对近股管入口处残留淋巴组织端的结扎，可以有效防止RRP术后淋巴漏和淋巴囊肿的形成。本组RRP术后尿失禁6例（6．38%）和吻合口狭窄1例（1．06%），前者可能与双侧NVB切除有一定关系，后者与术中尿道损伤有关。

关于高危前列腺癌RRP后生化复发和生存情况：文献报告生化复发与患者Gleason评分≥8、淋巴结阳性和≥pT3a密切相关，对上述患者术后早期给于AHT或手术去势可以提高疾病特异性生存率、无进展生存率和总体生存率［15－16］。本组RRP对术后≥pT3a、Gleason评分≥8、淋巴结和切缘阳性者给予AHT 6个月或局部外放疗，以延晚高危PCa的进展和改善患者的预后。本组生化复发35例（37．2%），生化复发时间为术后7～50月，平均（15．71±11．33）月，无临床症状，肛门指诊无异常，再次应用AHT后1～2月内PSA＜0．2ng／mL。5年总生存率和肿瘤特异性生存率94．2%和96．2%，10年生存率还有待进一步随访。本组4例术后27～91月死于PCa，均为≥pT3b，为此对高危前列腺癌RRP术后除了给以AHT或局部外放疗外，在选择高危前列腺癌的患者时，进一步提高对临床分期诊断水平显得十分重要。

本文资料显示选择合适的局限性高危PCa行RRP，术后或结合AHT或局部外放疗的个体化治疗，有望使更多高危PCa从RRP中收益。

由于本组样本量不大、随访时间不够长，缺乏与中低危前列腺癌的比较，因此结果有一定的局限性，尚需扩大样本和增加随访时间来给予完善。

［1］那彥群，叶章群，孙颖浩，等。中国泌尿外科疾病诊断治疗指南［M］．北京，人民卫生出版社，2014：61－89．

［2］D'AMICO VA，WHITTINGTON R，MALKNOWICZ BS，et al．Biochemical outcome after radical prostatectomy，external beam radiation therapy or interstitial radiaton therapy for clinically localized proatate cancer［J］．JAMA，1998，280（1）；969－974．

［3］LIU DY，XIA WM，TANG Q，et al．Detection of pelvic lymph node micrometastasis by real－time reverse transcriptase polymerase chain reaction in prostate cancer patients after hormornal therpy［J］．J Cancer Res Oncol，2014，140（2）；235－241．

［4］郭应禄，周立群．坎贝儿－澳尔什泌尿外科学［M］．第9版．北京：北京大学出版社，2010：3190－3131．

［5］HYNDMAN ME，MULLINS JK and PAVLVICH CP．Pelvic node dissection in prostate cancer：extended，limited，or not at all？［J］．Curr opionUrol，2010，20（3）：211－217．

［6］谢立新，王潇．高危前列腺癌的治疗［J］．中华泌尿外科杂志，2012，33（5）：325－328．

［7］SHELLEY DM，KUMMAR S，WILT T，et al．A systematic review and meta－analysis of randomized trials of neo－adjuvant hormone therapy for localized and locally advanced prostate carcinoma［J］．Cancer Treat Rev，2009，35（1）：9－17．

［8］SCOLIERI MJ，AHTMANA，RESNICK MI．Neoadjuvant hormonal ablative therapy before radical prostatectomy：a review，Is it indicated？［J］．J Urol，2000，164（5）：1465－1472．

［9］HSU CY，JONIAU S，OYEN R，et al．Outcome of surgery for clinical unilateral T3aprostate cancer：a single－institution experience［J］．Eur Urol，2007，51（1）：121－129．

［10］BOORJIAN SA，KARNES RJ，VITERBO R，et al．Long－term survival after radical prostatectomy versus extern－beam radiotherapy for patients with high－risk prostate cancer［J］．Cancer，2011，117（13）：2883－2891．

［11］HEIDENICH A，BELLMUNT J，BOLLA M，et al．EAU guidenines on prostate cancer，part 1 ：screening，diagnosis，and treatment of clinically localized diaease［J］．EUR Urol，2011，59（1）：61－71．

［12］ENGEL JD，KAO WW，WILLIAMS SB，et al．Oncologic outcome of robot－assisted laparoscopic prostatectomy in the highrisk setting［J］．Endourol，2010，24（12）：1963－1966．

［13］刘定益，唐崎，夏维木，等．减少耻骨后根治性前列腺术中出血的体会［J］，中华男科杂志，2012，18（11）：994－998．

［14］HEIDENREICH A，OHLMANN CH，POLYAKOV S，et al．Anatomical extent pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy［J］，Eur Urol，2007，52（1）：29－37．

［15］袁建林，秦军．高危前列腺癌：以根治性手术为核心的综合治疗策略［J］．临床泌尿外科杂志，2014，29（9）：753－756．

［16］SPAHN M，BRIGANTI A，CAPITANIOU，et al．Outcome predictors of radical prostatectomy fllowed by adjuvant androgen deprivation in patients with clinical high risk prostate cancer and PT3surgical margin positive disease［J］．J Urol，2012，188（1）：84－90．