磁共振弥散加权成像在直肠癌检查中的价值

康英杰，张皓 审校

1.上海市第一人民医院宝山分院放射科，上海 200940

2.上海市第一人民医院放射科,上海200080

直肠癌是胃肠道最常见的恶性肿瘤之一。在我国，直肠癌的发生率呈逐年上升趋势，并严重影响到人们的健康和生存质量。美国一项统计结果显示，过去的近20年，直肠癌患者的死亡率下降了35%[1]，可能与早期的筛查、诊断和更好的治疗方法有关。MRI是目前诊断直肠癌较好的方法之一。DWI(弥散加权成像)对于发现及诊断直肠癌具有较大的优势。

1 MRI在直肠癌影像检查中的应用

直肠癌的预后很大程度上取决于TNM分期，准确的分期对于最佳治疗方法的选择至关重要。肿瘤环周切缘(circumferential resection margin，CRM)的情况是很重要的预后因素，可以预测患者术后生存率和局部复发率。

由于MRI极好的软组织描绘能力，越来越多地应用于盆腔肿瘤分期和监测，特别是直肠癌、膀胱癌和前列腺癌[2]。MRI于1999年首次应用于直肠癌诊断研究中，已经成为直肠癌诊疗计划中必不可少的检查方法，并且作为一种非侵袭性的操作，不受患者不适的影响[3]。MRI空间分辨率高，高场强的MRI能很好的区分直肠壁各层，以及相应外膜和肠周脂肪间隙，经常用于评估术前分期和肿瘤CRM范围，有助于评估患者复发风险和最佳治疗策略[4]。高分辨率MRI可以对肿瘤本身、肠壁外的浸润、淋巴结转移、直肠系膜筋膜受累和血管浸润等多个预后危险因素进行准确评估。欧洲肿瘤学会也推荐使用MRI筛选手术病人，并结合术前和术后完整的结肠镜检查[5]。

弥散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)是一种新兴的功能MRI成像技术，显示了组织中自由水分子运动的程度，并依靠水分子在组织中弥散的特性评估组织的生物学特性。DWI对于肿瘤恶性程度、TMN分期及环周切缘情况的判断和治疗疗效的评估有潜在价值。

2 DWI的原理及研究进展

2.1 DWI成像原理及ADC值

在不受限制的环境中，水分子的运动是完全自由的，亦即布朗运动。在生物组织中，水分子的运动并不是完全自由的。DWI就是利用了不同组织间水分子的运动的差异，反映了组织中各组成如细胞膜、生物大分子等对水分子布朗运动的限制。该成像方式快速，而且不需要使用对比剂。可以定性和定量反应细胞水平的变化以及微循环灌注情况，从而得到肿瘤独特的细胞特性以及细胞膜的完整性[6]。细胞细微结构的变化，往往先于形态学变化。

组织的弥散度与其细胞间微环境的紧密度反相关。一般来说，紧密度高的细胞组织具有更紧凑的细胞连接，水分子运动相对更受限，而相对低密度细胞组织或细胞坏死及凋亡后，水分子运动将会更加自由。当直肠癌浸润时，正常结构被肿瘤细胞破坏、替代，由于肿瘤异性细胞的过度增殖，细胞核异型性高，细胞密度大，核浆比例高，细胞内外间隙减小，从而阻碍水分子的扩散运动，致使DWI信号升高。

目前最常用的成像序列是平面回波弥散加权成像(echo planar imaging DWI，EPI-DWI)。EPI序列扫描速度快，基本上能克服大部分生理运动的影响，且提供了快速切换的高梯度场，可以获得高b值的DWI影像。其限制在于信噪比SNR比较低，图像质量较差，并且EPI序列易存在相关伪影。

弥散加权程度用b值表示(弥散敏感系数)，单位为s/mm2。b值是DWI成像中最重要的参数，b值改变主要是改变了DWI技术对探测组织中水分子运动的敏感性。DWI可以量化为表观弥散系数(apparent diffusion coefficient value，ADC值)，这种定量成像生物标志物已经被证实可以用来区分病变的良恶性，同时反应病变一定的组织学特性。通常，弥散越受限，ADC值越低。在恶性肿瘤中，较低的ADC值对应了较高的T分期和较低的分化程度，侵袭性高的肿瘤ADC值更低。Solak A[7]的研究证实了良恶性病变的ADC值有显著差别，良性病变ADC值显著高于恶性病变。当ADC阈值定为1.21×10-3mm2/s时，诊断恶性病变的敏感性为100%，特异性为87.3%，准确性为89.3%。一些良性病变可能会误判为恶性，但恶性病变很少会被诊断为良性。

DWI需要至少2个b值，包括b=0 s/mm2，和一个按照部位或受损器官而决定的较高的b值(500～1000 s/mm2)。b值取点越多，计算的ADC值越准确。当b值为0，水分子为高信号，图像类似于T2WI。低b值(50～100 s/mm2)时，测得的水分子运动主要来自运动较快的血液流动。在高b值(500～1000 s/mm2)时，由于在细胞紧密度高的组织中水分子运动是受限的，水分子在这些组织中仍可以保持其高信号。这说明了为什么一些细胞紧密度高的组织，如肿瘤组织、神经组织、正常淋巴组织、肠黏膜和正常子宫内膜等在高b值时表现为高信号。当DWI敏感度提高(增大b值差)到一定程度，才能更准确反映组织内水分子的运动。所以，低b值时，ADC值受灌注影响较大；高b值时，能更精确的反映弥散状况及测量的ADC值，故测ADC值时宜选用较高的b值和较大的b值差。

随着b值的提高，结直肠癌与周围组织信号差异越来越明显，病变检出的敏感度和特异度都得以提高，且高b值可以减少灌注影像，测得的ADC值越准确。故测量活体的ADC值宜选用较高的b值和较大的b值差，这样所得到的数值一致性较好。但b值进一步增高，由于检查序列对运动敏感，且噪声和图像变形也进一步加重，所以应在一定范围内选择高b值。

2.2 双指数模型的概念

如前述，DWI图像质量及ADC值测量受b值影响，在此条件下，组织信号随b值呈线性(即单指数函数)衰减。但由于微循环灌注的影响不能完全排除，单b值模型所测得的ADC值往往较实际水分子弥散程度高[8]。

1986年，Le Bihan首先提出了体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)的概念，应用IVIM双指数模型分析多b值DWI成像，用于量化分析水分子扩散和微循环血流灌注两种运动成分，尽可能排除灌注影响，最大程度得到组织最接近实际情况的弥散值。通过对多个b值的DWI进行图像采集，可对水分子弥散和微循环灌注进行分离，更为精确的对组织的弥散系数和微循环灌注信息进行量化分析。

双指数模型公式：Sb/S0=(1－f)×exp(－bD)+f×exp[－b(D+D*)]。其中S指体素内的信号强度，f值为灌注分数，D为单纯弥散系数，表示体素内单纯水分子弥散效应，D*为体素内微循环灌注相关的弥散效应，通过双指数模型可得到各量化参数。低b值时(0 s/mm2～200s/mm2)，DWI更多地反应了微循环内水分子的灌注效应；当b值增加(＞200s/mm2)，则更单纯地反应了组织中水分子的弥散运动。

IVIM已经应用于脑缺血、乳腺肿瘤及腹部脏器病变诊断的研究中。原则上b值取越多，所获得的信息越丰富，得出的数据越准确，但是同时增加了扫描次数，需要较长的扫描时间。目前对于b值所取数量并没有统一的意见。Dyvorne H等[9]研究IVIM在肝脏中的应用，选取16个b值，分别进行测量，同时从中选取4个适当的b值(0 s/mm2、15 s/mm2、150 s/mm2、800 s/mm2)作为简化组，对两者的结果进行比较，发现所取b值减少的同时估测误差会增加，降低IVIM测量的精度和准确性，但是扫描时间会大幅减少(将近75%)。

亓等[10]研究取不同b值，测量不同分化程度直肠癌的ADC值以评定肿瘤的恶性程度，b值分别为500 s/mm2、800 s/mm2、1000 s/mm2。结果证实ADC值均可以作为鉴别肿瘤恶性程度的定量指标，且以b值取0 s/mm2、1000 s/mm2时ADC值诊断效能最高。Sugita R[11]的研究也认为，b取1000 s/mm2最为合理，此时肿瘤组织显示为显著的高信号，和低信号肠壁形成鲜明对比，显著提高敏感性和准确性。

目前IVIM在直肠癌的研究中应用较少，但可以预测到其对于直肠癌的诊断中的潜在价值。由于IVIM可以分离单纯水分子弥散和微循环灌注，在肿瘤诊断中可以获得更多信息。在尽可能除去微循环灌注的影响后，根据肿瘤真实弥散受限情况，更准确地评估其良恶性和恶性程度。另一方面，微循环灌注情况又可以提示肿瘤的血供情况，对进一步判断肿瘤性质提供帮助。

3 DWI在直肠癌检查中的应用

3.1 T分期

T2WI序列是最适于判断肠壁解剖结构的序列，并且可以从多个切面显示肿瘤的浸润程度，评估淋巴结转移及邻近结构的侵犯。以往研究结果显示，MRI对于T分期的敏感性和特异性高达87%和75%[12]，T分期的准确性为67%～86%[13]。但是Keane C[14]的研究数据显示T分期的准确性只有44%，N分期的准确性为70%。原因可能在于使用传统MRI序列，往往会导致过度或低分期。例如对于T3期患者，光凭T2WI序列很难判断直肠周围脂肪内毛刺样改变是否是单纯纤维化改变，抑或是纤维化并存有肿瘤细胞，因此导致判断的失误，影响患者的预后。

DWI从细胞生物学特性成像，能很好地凸显病灶。Ichikawa T等[15]报道了高b值DW-MR在肠道肿瘤中的诊断能力，敏感性和特异性高达91%和100%。Feng Q等[16]比较DWI与T2WI对直肠癌T分期诊断准确性，两者分别为73.9%和71.7%，其准确性、敏感性和特异性没有统计学上的差异，但是结果显示DWI结果的一致性高于T2WI。而有研究[17]则认为直肠癌T分期与ADC值没有显著相关性，但是T3-4期肿瘤的ADC值有低于T1-2期肿瘤的趋势。究其原因，DWI在直肠癌T分期中有一定价值，但是其图像分辨力较低，不能较清晰地显示局部结构，并且感兴趣区ROI受阅片者主观影响更倾向于ADC值测量，不能完全代表肿瘤结构及其病理结果，使得判断产生偏差[18]。

观察到T2WI序列及DWI两者单独应用的不足，丛等[19]将两种序列相结合，通过单独使用常规扫描序列和DWI结合常规扫描序列两种方案ROC曲线下面积进行比较，结果显示两种方案对直肠癌的诊断都具有较高的准确性，且后者准确性高于前者，表明了DWI是常规序列检查直肠癌的必要补充。动态增强MRI(DCE-MRI)是判断肿瘤分期的常用序列，有学者[20]结合DWI与DCEMRI研究对直肠癌分期的价值，结果显示，两者结合T分期的敏感性、特异性和准确性分别为98.5%、66.7%和95.8%，而单独应用DCE-MRI为85.7%、78.3%和83.3%，对于N分期，诊断的准确性分别为89%和61%。从以上研究可以看出，DWI与常规MRI序列相结合的多序列应用的方法，可以很好地解决单独应用在T分期中的缺陷，提高诊断的敏感性和特异性。

3.2 N分期

直肠癌淋巴结术前评估的重要性在于累及淋巴结数目直接影响患者的预后。术前侦查转移性淋巴结对于放射科医生来说是个重大挑战，目前没有一种理想的影像学检查方法来很好地解决这个困难。以往放射学评估淋巴结的累及一般会依靠形态学标准来判断，例如淋巴结的大小和形态。有学者把淋巴结＞8 mm作为阳性的标准。然而单纯从形态学鉴别增大淋巴结是反应性还是转移性很难。Dworak等[21]通过回顾12000个有病理的直肠癌淋巴结，发现正常淋巴结、反应性淋巴结和转移性淋巴结在尺寸大小上有很多重叠交叉，对于一些可疑的形态不规则或信号混杂的淋巴结判断，有比较高的准确性，敏感性和特异性分别为85%和97%，但是往往容易受到观察者主观影响。相比盆腔其他肿瘤，直肠癌常出现正常大小淋巴结的微转移。有研究发现约有15%的转移淋巴结的大小小于或等于5 mm。因此，淋巴结大小不是判断淋巴结转移的标准。

DWI有别于常规MRI的主要优势之一是它能够突出病变，抑制无意义的组织信号，提高了病变的检出率，更容易发现直肠系膜中的淋巴结，特别是直径小于5 mm的转移性淋巴结，表现为DWI高信号。Heijnen L A等[22]研究发现，DWI序列可以比T2WI多发现6%的淋巴结，但DWI上的信号并不能准确判断是否为转移性淋巴结。数据显示，良性淋巴结的平均ADC值高于转移性淋巴结[22-23]，分别为(1.15±0.24)×10-3mm2/s、(1.04±0.22)×10-3mm2/s ,但是两者没有统计学上的差异，诊断的准确率为72%。Yo Mizukami[24]利用DWI结合常规序列，研究了具有病理的1250个直肠癌手术切除的淋巴结，其中18%是转移性淋巴结，总体的敏感性、特异性、准确性分别为93%、81%和87%。而＜8 mm的淋巴结，几乎所有的转移性和非转移性淋巴结在DWI上均呈高信号，平均ADC值没有明显差异，因此也有研究认为单独测量可疑淋巴结的ADC值对区分良恶性没有帮助。总之，DWMR可以更好地帮助显示淋巴结，但是单凭DWMR并不能可靠的区别其良恶性。

其他一些常用的影像检查方法，如直肠内超声(endorectal ultrasonography，EUS)T分期的准确性为67%～97%[25]，特别对于早期局限于肠壁的肿瘤，可以有效评估肠壁浸润，但是对于高位肿瘤导致的肠壁狭窄、高位肠腔病变和较远处转移或较深部位的淋巴结转移和远处转移，其可行性和实用性明显下降。Sinha 等[26]使用最新多排螺旋CT用于直肠癌T分期的评估，准确率为87.1%。对于T3以上的肿瘤，CT准确率高达90%。然而CT对于软组织对比显示较差，难以区分肠壁各层，评估早期肿瘤时有其局限性，并且对于淋巴结的显示也不如DW-MR敏感。

3.3 环周切缘CRM情况判断

腹膜返折以下的直肠由盆筋膜所覆盖，分为脏层和壁层，在直肠后方汇合，被脏层筋膜包绕的直肠周围脂肪即为直肠系膜，系膜内富含淋巴、血管组织，直肠原发肿瘤首先侵犯、转移至此。肿瘤到直肠系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)，间的距离被称为CRM，CRM的侵犯与否是直肠癌重要的预后指标，也是肿瘤局部复发的独立预测因素。CRM阳性指的是病理学上两者相距小于1 mm，此时肿瘤可能继续扩散、种植或者淋巴浸润。研究报道CRM阳性(＜1 mm)的病人，局部复发率为22%，阴性(＞1 mm)的局部复发率为5%[27]。已经有学者研究MRI在判断CRM侵犯情况中的应用价值[28]，特异性高达94%，并认为CRM阴性(＞1 mm)的病人，其在应用相控阵线圈的MRI中两者距离测量值至少大于5 mm。也有一些学者[29]认为在MRI中CRM阳性表现也小于1 mm，当以1 mm为标准判断CRM阴性未受侵犯时，病理结果为阳性的比例仅为3.3%。Curvo-Semedo L等[17]发现MRF是否侵犯，其ADC值有显著不同，并且是否有淋巴结转移，以及不同分化程度的肿瘤，其ADC值也有显著差别。MRF受侵犯、淋巴结有转移、分化程度低的肿瘤，ADC值也较低，原因在于ADC值间接地来源于肿瘤细胞的微环境，可以反应肿瘤细胞边缘的侵袭性。但是由于DWI显示解剖细节的能力不足，不能很好地对CRM精细结构进行判断，在临床应用中受到限制。

3.4 评估术前放化疗疗效

术前放化疗(chemoradiotherapy,CRT)是目前常用的提高进展期直肠癌患者根治性切除术后生存率并降低肿瘤局部复发率的有效方法，磁共振对于治疗后再分期有重要价值。然而以T2WI为基础的形态学方法在评估T、N分期和CRM情况中的准确性不高，容易过度分期。受限于难以区分残存肿瘤组织与放化疗后的改变，有研究显示[30]MRI常规序列对于T、N再分期的准确性仅为52.7%和40.2%，而预测CRM受侵的准确性为88.1%，敏感性和特异性较高。周等[31]应用动态增强磁共振(DCE-MRI)研究直肠癌术前放化疗疗效，T再分期的准确性为86.4%。由于新生肿瘤血管与正常血管的不同，早、中期显示肿瘤明显强化，周围炎症组织、纤维化为晚期明显强化，可以鉴别肿瘤、炎症及纤维化，提高分期准确率。CRT后癌细胞消失，肿瘤血管亦随之消失，可以依此画出MRI动态增强曲线反映组织的血供情况判断CRT疗效及应答。该成像方式需要对比剂，且需要多期扫描，扫描时间较长。

而DWI作为一种非侵袭性的检查方法，通过显示肿瘤组织内水分子弥散运动的改变，可以区分存活及坏死的肿瘤组织，有助于早期评价治疗的疗效和优化治疗方案。一项META分析结果显示[32]，CRT后应用DWI进行重分期，敏感性和特异性分别为83.6%和84.8%，相对于常规序列已有很大提高。量化分析高b值DWI的结果ADC值，已经证明对于判断术前放化疗疗效中有作用。有效的抗肿瘤治疗会导致肿瘤细胞坏死、数目减少，细胞间隙增大，细胞膜破裂，细胞内细胞器碎裂、溶解，导致水分子弥散能力增强，ADC值升高；而肿瘤残存或复发使肿瘤细胞增多，细胞间隙变小，限制了水分子的运动，ADC值降低，表现为DWI升高。CRT应答表现为治疗后ADC值的绝对值增加[33]。对CRT有应答的肿瘤治疗前ADC值往往低于没有应答的，而ADC值变化的绝对值则相反，治疗前ADC值较高的肿瘤治疗效果往往不如治疗前ADC值较低的肿瘤理想[34]。

张等[35]应用DWI对直肠癌术前放化疗疗效进行了早期评价，结果显示，肿瘤降期组在治疗前ADC值明显低于未降期组，在治疗的第1周肿瘤降期组ADC值的升高幅度明显高于未降期组。治疗第1周肿瘤平均ADC值变化可以作为早期评价肿瘤是否降期的较为敏感的指标。另一组数据显示在治疗第2周时，新辅助放化疗后肿瘤平均ADC值较治疗前显著升高。肿瘤术前放化疗疗效与治疗前ADC值呈明显负相关。经过2周放化疗后，肿瘤T-降期和转归的病人平均ADC值显著升高[36]。DWI可以作为一种影像学生物学标记物，帮助常规MRI侦测肿瘤，识别出CRT应答的病人，并评估和监测CRT的疗效。对于N再分期，无论是MRI常规序列还是DWI仍有其局限性，是未来放射科医生需要努力解决的困难。

4 展望

磁共振成像已经成为直肠癌检查中最常用、最敏感的影像学方法之一。磁共振弥散加权成像的应用，在进一步发现肿瘤、准确分期、以及术前放化疗疗效评价中取得了突破性的成果。但是DWI图像的空间分辨率较差，限制了对肿瘤分期的准确性，并且由于所取b值的不同，其图像质量和敏感性有所差别，并且对于直肠癌区域浸润淋巴结显示的特异性也较差。而多b值双指数DWI的应用，可以更准确的评估肿瘤特性，并提供更多信息。因此，进一步改善空间分辨率，提高对转移性淋巴结的发现和甄别，是目前需要克服的困难。IVIM双指数模型应用的研究前景也将更为广泛。

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