创伤性凝血病的诊治

沈　岩

创伤性凝血病的诊治

沈岩

【摘要】创伤性凝血病是严重创伤诱发的机体凝血功能障碍，其增加创伤后出血救治难度和创伤后死亡率。依据创伤后临床表现，结合相关凝血功能指标、血栓弹力图等实验结果有助于早期诊断创伤性凝血病。采取有效止血、损害控制性策略、恢复机体内环境和合理补充血制品等综合性措施，将有利于创伤性凝血病的防治和改善创伤预后。

【关键词】创伤； 凝血病； 血栓； 输血； 损害控制

作者单位： 310003 浙江 杭州,浙江大学医学院附属第一医院创伤外科

创伤性凝血病(trauma-induced coagulopathy,TIC)是严重创伤后多因素作用下导致机体出现以凝血功能障碍为表现的临床病症[1]。25%~40%的严重创伤患者在入院时存在不同程度的急性创伤性凝血病(acute traumatic coagulopathy,ATC)[2]，随后复苏期间大量输血输液、低体温和酸中毒等介导的“医源性创伤性凝血病(iatrogenic trauma coagulopathy)”进一步恶化机体的凝血功能状态。TIC的发生增加了出血量并加大止血难度，致使创伤患者死亡率增加3~4倍[3]。因此，早期认识和有效防治TIC已成为创伤复苏的主要目标之一，有助于降低严重创伤患者的死亡率。

1　TIC的发生机制

TIC的发生是多因素的，创伤早期组织损伤、出血性休克、炎症反应等通过激活内源性抗凝系统激发急性创伤性凝血病(ATC)的发生，也称为“早期创伤性凝血病(early coagulopathy of trauma)”或“急性创伤-休克性凝血病(acute coagulopathy of trauma-shock，ACoTS)”，此变化多发生在伤后数分钟至数小时内； 复苏期间大量输血输液、低体温、酸中毒和不合理外科手术等“医源性”因素加重了创伤后期TIC。TIC的发生机制极为复杂，确切机制尚未十分明了，存在不同的观点，但以下几个方面的因素被认为与TIC发生密切相关。

1.1内源性抗凝系统和纤溶激活放大正常机体内存在一系列的内源性抗凝物，如蛋白C、蛋白S、血栓调节蛋白(thrombodulin，TM)、硫酸肝素和抗凝血酶等。严重创伤后早期凝血功能障碍即ATC发生的主要因素是内源性抗凝系统和纤溶的激活放大。创伤后凝血酶的激活可直接刺激内皮细胞释放组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,t-PA)； 同时，创伤和缺氧可激活内皮细胞上调TM，其与凝血酶结合形成TM-凝血酶复合物，可抑制纤维蛋白原转化成纤维蛋白，抑制血栓的形成及强度。组织低灌注可激活蛋白C，活化的蛋白C可灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，还可抑制纤溶酶原激活物抑制剂1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的活性，促使血液低凝和纤溶亢进，而TM-凝血酶复合物可将蛋白C的此种抗凝作用放大10倍[4]。此外，创伤后其他炎症因子如垂体加压素(vasopressin)、多配体聚糖(syndcan-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)和激活的补体等也在ATC的发生中发挥作用。

1.2凝血底物消耗及稀释机体正常的止血依赖于充足的凝血底物(凝血因子、纤维蛋白原和血小板等)，其过度消耗和稀释可加速创伤后TIC的发展。创伤大出血和创面发生的广泛微血栓可短时间内消耗掉大量的凝血底物；急诊复苏期间大量输注液体，加重稀释性凝血功能障碍和稀释性贫血；过量输注液体不仅加速血液流动增加出血，而且可致不稳定的血凝块脱落或移位引起再出血，加快血液中凝血底物的丢失。此外，大量输注血制品(全血、浓缩红细胞、血浆和血小板)含有的抗凝剂枸橼酸可消耗掉血液中大量IV因子(钙离子)； 大量输注晶体液致使红血球压积过低可改变正常血细胞层流，减少了血小板和内皮细胞的黏附和相互作用。

1.3凝血底物功能抑制正常的止血过程除了依赖血液中正常数量的凝血底物外，还依赖于它们的正常功能。严重创伤可导致机体内环境发生严重紊乱，如低体温、酸中毒等，影响凝血底物的功能，加重创伤后期TIC。大量失血、环境温度低、身体暴露和大量输注未加温液体等原因常致患者体温降低，严重低体温(<35°C)可抑制血小板的激活、凝集和黏附到内皮细胞上； 低体温还显著抑制凝血因子功能，使凝血酶原时间(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶原时间(actived partial thromboplastin time，KPTT)延长，且这种改变与体温的降低呈正相关[5]； 低体温还促进纤溶亢进。组织低灌注缺氧和复苏时大量高氯液体等可导致机体发生酸中毒，当pH降至7.2以下时多种凝血因子(V、VII、X等)的活性受到抑制，凝血酶原的激活降低，血小板的凝集功能受损[6]。此外，抗休克复苏中使用羟乙基淀粉类胶体液可使纤维蛋白原功能受损，形成异常的纤维蛋白聚合体，致使血栓不稳定。

2　TIC的诊断

大多数创伤出血性死亡发生在6h内，因此，创伤早期凝血功能障碍ATC的诊断尤其重要，采取针对性措施纠正ATC有助于降低创伤死亡率。目前ATC的诊断尚缺乏国际公认的可靠标准，以往较多依靠常用凝血功能指标的变化来诊断TIC或ATC，但由于其仅能静态反映某一时间点的凝血紊乱和检测时间长，限制了其在ATC早期诊断上的价值。目前，血栓弹力图测定(thromboelastography，TEG)和旋转血栓弹力图测定(rotation thromboelastometry，RoTEM)因其能动态反映整个凝血过程、纤溶状态和检测快速等优点成为早期诊断ATC的主要依据。TIC或ATC的诊断除了参考实验检测结果外，还要结合病因和临床观察结果综合分析。

2.1常规凝血功能测定临床上判断创伤后是否存在ATC多依据常规凝血功能指标： PT、APTT、凝血酶时间(thrombin time，TT)、国际标准化比值(international normalized ratio，INR)、凝血酶原时间比值、血小板计数和纤维蛋白原浓度等。通常认为在严重创伤后存在以下状态即可诊断ATC： PT>18s、APTT>60s、TT>15s(较正常上限延长50%以上)、INR≥1.5或PT比值>1.2、血小板<100×109/L、纤维蛋白原<1.0g/L[7]。但常规凝血指标存在以下不足： (1) 检测时间平均需要45~65min； (2) 检测在正常pH和37°C状态下进行，不能反映实际低体温和酸中毒环境下对凝血功能影响； (3) 只能反映凝血初期凝血因子状态，不能反映血小板功能和纤溶状态。因此，测定常规凝血功能指标对ATC的诊断价值有限，但对入院后凝血功能障碍的判断和血制品的补充治疗上具有一定价值。

2.2TEG和RoTEMTEG和RoTEM是近10年来越来越多被用于快速诊断ATC的方法。其原理是通过全血凝血功能试验评估从凝血开始到纤溶的整个血凝动态，不仅可以反映低凝，还可反映高凝和纤溶状态。它的主要参数有TEG反应时间(R)或RoTEM凝血时间(CT)(反映纤维蛋白开始形成时间)、TEG凝血动态值(K)或RoTEM血块形成时间(CFT，反映纤维蛋白交联状况)、α角(反映血凝块形成速率)、TEG最大振幅(MA)或RoTEM最大血块强度(MCF)(反映血凝块的最大强度)、TEG LY30/LY60或RoTEM LI30/LI60(反映纤维蛋白溶解速率)。TEG和RoTEG具备以下优点： (1) 检测快速，可在5~10min获得结果； (2) 信息较全面，可以动态了解止血过程中凝血因子、纤维蛋白原、血小板和血凝块强度的状况； (3) 可以实时监测纤溶亢进情况[8]。最近，应用组织因子(TF)替代高磷土作为激发剂的快速TEG(R-TEG)较TEG获取结果更快速： R>1.1min提示凝血因子短缺； K>2.5min提示纤维蛋白原不足； α角<56°提示纤维蛋白原不足； MA<55mm提示血小板和纤维蛋白原不足； LY30>3%提示纤溶亢进[9]。因此，依据TEG和RoTEM结果，能更及时、更有针对性指导大输血、补充血制品和抗纤溶治疗，即目标导向性凝血治疗(goal-directed coagulation therapy,GCT) 。但TEG和RoTEM也存在缺陷： 检测通常在37°C实验条件下，不能准确反映实际低体温、酸中毒对凝血功能影响； 检测结果受干扰因素多； 检测技术要求高等。

3　TIC的治疗

TIC的本质是创伤后病理生理紊乱造成循环中的促凝因子、抗凝因子、血小板、纤溶系统和内皮细胞之间的动态平衡遭受破坏。因此，预防和纠正这种平衡紊乱能够有效阻止TIC的发生和发展。迄今为止尚无公认的针对TIC的治疗指南，因此，各医疗单位应结合自身特点制定出相应的防治措施，重点放在原发病的控制、纠正紊乱的病理生理和补充不足的凝血底物。

3.1即刻、有效的止血通过紧急救护和外科手术实施即刻有效的止血将阻止凝血因子、纤维蛋白原和血小板的迅速丢失，避免血液动力学的进一步恶化，有助于TIC的复苏。对无法通过外科或介入技术确切止血，或已发生严重酸中毒、低体温和凝血功能障碍者，可采用局部填塞、包裹等损害控制性手术。

3.2损害控制性复苏(damage control resuscitation，DCR)DCR主要通过止血、限制液体复苏或延迟复苏等措施在维持组织灌注基础上避免大量液体复苏给机体造成更严重的病理生理紊乱[10]。过多过快补液会造成凝血底物的稀释、Hct降低、创面血凝块的移动和脱落、体温降低和酸中毒等不良反应，医源性恶化TIC。目前多主张采取低容量液体复苏或“允许性低血压”复苏(严重颅脑损伤除外)。

3.2.1“允许性低血压”复苏： 通过延迟复苏时间或限制输入液体量将血压控制在80~90mmHg,平均动脉压50~65mmHg； 合并有TBI者血压应控制在90~100mmHg、平均动脉压80mmHg以上确保脑组织灌注[11]。但“允许性低血压”的时间应尽可能控制在短时间内，尽快实施外科有效止血是根本。

3.2.2低容量液体复苏： 有研究显示复苏时补液>2L时可使40%以上患者发生TIC,补液>4L时超过70%的患者存在TIC[12]。因此，创伤后短时内(90min)复苏液体量应控制在1 500~2 000mL以下，但有活动性大出血者应根据循环表现可增加液体。液体复苏采用晶体液抑或胶体液仍存在争议，目前多数学者建议以低渗或等渗氯化钠和乳酸林格氏液等晶体液为主，但合并严重TBI者应避免使用乳酸林格氏液。胶体液的应用并无明显优势。

3.2.3损害控制性外科(damage control surgery，DCS)DCS是指为了避免创伤患者发生低体温、酸中毒和凝血功能障碍等危及生命的生理功能紊乱而采取的分阶段外科策略，在已发生严重生理功能紊乱情况下，不恰当的长时间(>1h)止血和修复脏器手术，必将导致TIC的进一步恶化。主要包括以下3个阶段： (1) 通过临时的措施快速控制出血和污染源，去除坏死组织。对损伤严重无法有效止血时应果断采用填塞或包裹法控制出血。为避免发生腹腔间隙综合征(abdominal compartment syndrome,ACS)，切口可采取暂时性关闭方法： 仅缝合皮肤、无菌辅料覆盖、真空辅助闭合装置等。(2) ICU复苏重点在于纠正紊乱的生理状态、支持重要脏器功能和发现遗漏的损伤。针对已发生的TIC，除恢复体温、纠正酸中毒外，合理补充新鲜血和血浆或冻干血浆，针对性补充凝血因子、纤维蛋白原和血小板等。(3) 再次手术去除填塞物、修复损伤脏器和恢复生理解剖等。再次手术时机多在初次手术后48~72h，机体病理生理初步得到恢复： pH>7.3、体温≥35°、国际标准化比值(INR)<1.25[13]。

3.3合理输注血制品严重创伤导致出血性休克的患者，在救治中往往需要大量输血(massive transfusion，MT)或血制品以及时补充丢失的红细胞和各种凝血底物，对防止和纠正TIC具有重要的作用。但不合理大量输入库血或血制品也可引起机体内环境的紊乱，加重创伤后患者凝血功能障碍。因此，对需要MT患者(24h内需输入≥10个单位红细胞； 或3h内需输入血容量一半的血量； 或1h需输入>4个单位红细胞)[14]，合理输入血量、正确掌握输血时机和科学应用成分输血才能最大限度减少输血对机体内环境的影响，促进TIC的恢复。目前认为制定和实施符合自身医院特点的大输血策略(massive transfusion protocols，MTP)对防治TIC和挽救创伤大出血者是有益的[15]。

3.3.1全血新鲜全血是理想的血制品，其成分和比例最符合患者的血液生理，且其内在成分的质量不受储存过程的影响。但新鲜全血在创伤患者发生较短时间内不易获得，因此限制了其在临床上的广泛应用。而大量输注库存全血不仅影响凝血功能，而且还增加感染、多器官功能衰竭(MOF)发生率和ICU留住时间，因此，目前大量输注库血已被成分输血所取代。

3.3.2浓缩红细胞(pRBC)、血浆或新鲜冻干血浆(FFP)和血小板恢复红细胞数量主要通过输入pRBC，由于大量输血的弊端，红细胞数量恢复到合理水平是十分必要的。尽管存在不同的观点，欧美多数指南及学者推荐创伤出血患者输注pRBC维持血红蛋白7~9g/dl或Hct>0.25~0.3[11]。当创伤患者血小板<50×109/L或合并TBI者血小板<100×109/L时应及时补充新鲜血小板或浓缩血小板。血浆可提供纤维蛋白原和各种凝血因子，FFP含有70%的正常凝血因子，但过多输注血浆和FFP增加输血相关并发症如ARDS、感染、MOF等，血浆和FFP的输注也应适当，不是越多越好。尽管Holcomb等[16]提出早期高比例应用FFP、血小板和pRBC(1∶1∶1)可提高严重出血患者存活率的结果得到较多认可和推荐，但仍有不少研究不支持这个结论。因此，依据TEG和RoTEG的结果，以合适的比例补充pRBC、FFP和血小板比盲目补充更合理。

3.4保温和纠正酸中毒严重低温(体温<35°)和酸中毒均可损害血小板功能、降低凝血因子的功能(体温每降低1°，凝血因子功能降低10%)和促进纤溶。低温往往与酸中毒、凝血功能障碍相辅相成，构成创伤患者的“死亡三角”，因此保温和纠正酸中毒是预防和治疗TIC的重要措施之一。通常采取提高环境温度、躯体保温、避免长时间的剖腹剖胸手术和加温输注液体等措施可以预防低体温。酸中毒在TIC的发生中发挥重要的作用，尤其在pH<7.2时更显著。酸中毒的防治主要通过纠正组织低灌注、提高血液携氧能力、改善细胞代谢和限制含氯液体入量等措施。但若血pH<7.2时应使用碳酸氢钠或三羟甲基氨基甲烷予以纠正，应用剂量应根据实验检测值不断调整。

3.5补充凝血因子及时补充消耗或稀释的凝血因子对恢复正常的止血功能非常重要，也是TIC防治中不可缺少的环节。

3.5.1纤维蛋白原或冷沉淀： 止血依赖于纤维蛋白原的数量和功能，纤维蛋白原被凝血酶激活形成纤维蛋白，纤维蛋白相互交联，同时纤维蛋白原促进血小板凝集，促使血栓形成完成止血过程。当血浆纤维蛋白原浓度<1~1.5g/L时应及时补充浓缩纤维蛋白原或冷沉淀，冷沉淀中含有大量纤维蛋白原、Ⅷ因子、因子和血友病因子等。纤维蛋白原初始应用剂量3~4g或冷沉淀1~3U/10kg，之后根据纤维蛋白原检测水平决定是否重复应用，目标是维持血浆纤维蛋白原浓度>1.5g/L。

3.5.2凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrates，PCC)： PCC中富含3~4种维生素K依赖的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等)，当严重创伤需要MT时，同时补充PCC有助于改善患者的凝血功能，联合应用PCC和浓缩纤维蛋白原效果更佳。创伤前服用维生素K拮抗剂如华法林的患者，凝血酶原复合物可快速纠正其所致的凝血功能障碍。推荐每输注1 000mL浓缩红细胞给于400U PCC，或初始剂量25U/kg，必要时可重复应用。

3.5.3人重组活化Ⅶ因子(rⅦa)： rⅦa可以通过促进TF介导的凝血过程激活血小板和促进凝血酶生成，从而使更多的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，有助于止血。但rⅦa不作为一线止血药，在凝血功能尚未受到严重损害时应用效果好。主要适用于创伤引起的活动性大出血已得到控制，酸中毒、低钙血症和低体温得到纠正，凝血底物得到补充(血小板>50×109/L，红细胞压积(Hct)≥24%，纤维蛋白原≥1.5~2.0g/L)情况下创面小血管弥漫性渗血不能有效控制时[11]。推荐首次应用剂量120~200μg/kg，3h时内 100μg/kg剂量可重复应用2~3次。rⅦa不推荐用于单纯颅脑创伤患者。

3.5.4补充钙离子： 机体大量出血时可消耗大量凝血因子Ⅳ即钙离子，同时大量输血时其中的抗凝剂枸橼酸也结合消耗大量的钙离子。因此及时补充钙离子对防治TIC是有益的。通常选择葡萄糖酸钙或氯化钙作为补充钙的主要制剂，使血钙达到0.9ml/L以上。

3.6拮抗纤溶亢进纤溶亢进可以发生在创伤后早期，大量液体复苏、酸中毒、低体温等可加重纤溶亢进。TIC的发生与纤溶亢进密切相关，因此，抑制纤溶亢进有助于防治创伤后TIC。氨甲环酸(tranexamic acid，TA)是一种抗纤溶制剂，一项多中心研究证实在创伤后3h内应用TA，可显著减少创伤出血患者的出血量、输血需要量和死亡率[17]。推荐初始剂量10~15mg/kg，之后以每小时1~5mg/kg维持，直至凝血功能得到改善。此外，补充FFP和纤维蛋白原也有助于抗纤溶治疗。

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·讲座·

Diagnosis and treatment of trauma-induced coagulopathy

SHENYan

(Department of General Surgery,First Affiliated Hospital,Zhejiang University，Hangzhou310003,China)

【Abstract】Coagulopathy induced by trauma was associated with excessive bleeding and increased mortality. It was helpful to early identify trauma-induced coagulopathy by taking into account the patient’s history,clinical characteristics and laboratory results. Multiple strategies including effective haemostasis,damage control principles,reversing hypothermia and acidosis,supplement of blood products may help for the prevention and prognosis of severe trauma-induced coagulopathy.

【Key words】trauma; coagulopathy; thromboelastography; transfusion; damage control

【中图分类号】R 641

【文献标识码】A

【DOI】10.3969/j.issn.1009-4237.2015.05.034

文章编号：1009-4237(2015)05-0478-04