缓慢心律失常介导性心肌病

郜玉洁 张树龙

缓慢心律失常介导性心肌病

郜玉洁 张树龙

心律失常性心肌病一直以来被定义为长期存在的心动过速损害左室功能，并导致心室扩大、心功能下降，最终引发心力衰竭的临床综合征；当患者的心率得到控制或快速性心律失常被纠正后，心功能可以部分或完全恢复，即心动过速性心肌病。但近年来随着心电生理研究的进一步深入，发现心室收缩不同步（如完全性左束支阻滞、右室起搏），心律不规整（如室性期前收缩），缓慢性心律失常等均可导致心脏出现扩张型心肌病样表现，目前心动过速性心肌病的概念已不能涵盖心律失常相关心肌病的范畴。本文主要对缓慢心律失常介导性心肌病的概念及其可能发生机制进行阐述，并对其治疗策略进行分析。

1 缓慢心律失常介导性心肌病分类

1.1 缓慢心律失常 病态窦房结综合征（SSS）和房室阻滞是临床所熟知的缓慢性心律失常，其临床症状主要取决于心室率的快慢，如心室率维持在正常范围或低限可长期无症状，但心室率过慢导致心室扩张、心功能不全时，可造成气促、胸闷、头昏甚至阿斯发作、猝死等[1]。目前应重点强调房室阻滞，房室阻滞一般为先天性和获得性2种。先天性房室阻滞多是宫内发育异常如宫内感染或缺氧使房室结细胞发育障碍或根本不发育，导致出生后无法进行电传导。先天性房室阻滞发生率约1/14000～20000，常在胎儿期发现，部分患儿母亲患有狼疮综合征。研究认为来自母体的相应抗体（抗SSA/Ro）可能是致病的重要原因[2]。抗 SSA/Ro 抗体可导致房室结发育异常，造成传导阻滞，心室率减慢。先天性房室阻滞患儿随着时间的延长有进展成扩张型心肌病的风险。植入永久起搏器是完全性房室阻滞唯一有效的治疗方法。传统观点认为，植入起搏器的时间主要根据心室率快慢、是否有阿斯发作、心室扩大和心功能不全决定。有研究报告指出伴有左室扩张的完全性房室阻滞患者安装心脏起搏器后，心脏大小并未减小，存在进展成扩张型心肌病的风险，但不排除起搏器诱导性心肌病[3]。有学者认为，儿童先天性三度房室阻滞即使早期植入永久性起搏器也有发展为扩张型心肌病的可能性[4]，三度房室阻滞患儿是否会发展为扩张型心肌病，早期植入永久性起搏器是否可以防止发展为扩张型心肌病，目前仍无定论。

1.2 室性期前收缩 既往认为在无基础心脏疾病患者中，室性期前收缩大部分为良性，即“功能性室性期前收缩”。然而近年来，随着学者的不断观察研究发现，室性期前收缩能够导致心脏扩大，产生类似心动过速型心肌病的现象。1998年Duffee等[5]报道10例原发性扩张性心肌病及4例缺血性心脏病患者，LVEF≤40%，室性期前收缩＞2万次/24 h。其中3例服用胺碘酮、1例服用β-受体阻滞剂后，室性期前收缩减少，左室功能明显改善，因而提出“室性期前收缩诱发性心肌病”的概念。该概念得到了各学者及中心的证实。2000年，Chugh等报道1例伴有频繁发作室性期前收缩的扩张型心肌病患者，射频消融后心肌功能得到完全恢复，首次证明室性期前收缩会诱发心肌病。2005年，Yarlagadda等[6]对27例心功能不良、右室流出道单形性室性期前收缩患者行射频消融治疗，8个月内所有患者心功能恢复正常。因室性期前收缩诱发性心肌病的诊断往往是回顾性，故需要与原发性心肌病进行鉴别。2009年Mishi Bhushan和Samuel综合既往研究资料提出“室性期前收缩诱发性心肌病”具有以下临床特点：①患者一般比较年轻，多无明确的心血管疾病；②室性期前收缩频率大于1万次/24 h；③室性期前收缩形态单一（原发性心肌病室性期前收缩常具有多种形态）， 多起源于左或右室流出道，伴左或右束支阻滞（LBBB 或 RBBB）图形；④超声心肌厚度正常无瘢痕；⑤药物或射频消融减少室性期前收缩后可有效改善心功能。然而，上述临床特点并不具有特异性。目前普遍认为，室性期前收缩致心肌病可能与室性期前收缩负荷量、起源、形态，持续时间等密切相关。Niwano[7]发现左室功能与室性期前收缩负荷呈负相关，室性期前收缩负荷高者发生心衰的风险明显升高。一般情况下，当室性期前收缩负荷＞25%时，发生心肌病的可能性明显升高。Yarlagadda[6]根据室性期前收缩诱发显著心功能不全者多为老年，推测室性期前收缩诱导性心肌病具有时间依赖性。

1.3 束支阻滞 完全性左束支阻滞（CLBBB）在临床上相对少见，常预示累及左心室的病变，如冠心病、高血压、心肌炎、心肌病等，且预后较差，极少见于正常人[8]。左束支阻滞可引起左室收缩异常，导致左室功能障碍，射血分数降低。随着时间延长，左室异常收缩是否会引起扩张性心肌病仍存在争议。通常认为完全性左束支阻滞继发于扩张型心肌病，但目前有些研究却发现完全性左束支阻滞也可引起扩张型心肌病。Framingham[9]研究提示左束支阻滞可能会引起慢性心衰。根据报道约25%心衰患者是由左束支阻滞引起，Vaillant等[9]研究发现左束支阻滞患者平均约11.6年可发展为心力衰竭。2005年，Jean-JacquesBlanc等[10]报道29例非缺血性心肌病患者进行心脏再同步化治疗1年后LVEF＞50%，左室功能恢复正常，因而提出“完全性左束支阻滞诱发性心肌病”的概念。左束支阻滞介导的室内机械收缩不同步在心脏功能恶化、结构重塑和心力衰竭的发展中可能起着决定性作用[11]。完全性右束支阻滞常见于器质性心脏病，特别是冠心病、高血压性心脏病、肺心病、先天性心脏病、风湿性心脏病、心肌炎等，少数见于正常人。完全性右束支阻滞患者右室舒缩功能降低，而左室舒缩功能未受影响。在1组慢性心肌病队列研究中发现，右束支阻滞与缺血性心肌病有关，而左束支阻滞与非缺血型心肌病相关[12]。

1.4 预激综合征 心室预激是一种房室传导异常现象，冲动经附加通道下传，提早兴奋心室的一部分或全部，引起部分心室肌提前激动。有心室预激并有阵发性室上性心动过速称为预激综合征或WPW综合征。预激综合征在成人和儿童中较常见。1985年Soria等报道，预激综合征患者的扩张性心肌病发病率增加，并有一些相关的个案报道指出预激综合征患者由于复发性或不断的心动过速，会出现扩张性心肌病的症状。2004年Emmel M等研究发现心室预激是造成扩张型心肌病的一个重要原因。此后又有研究指出，预激综合征可能是导致婴儿和儿童扩张型心肌病的重要危险因素[13]。

1.5 心脏起搏 目前人工心脏起搏技术已成为心动过缓或心动过速有效的治疗方法。尽管有抗心律失常药物的使用，病态窦房结综合征、房室阻滞仍然是心脏起搏的重要适应证。常规双腔起搏器（DDD）或单腔心室起搏器（VVI）起搏通常采用右室心尖部起搏，因该部位电极导线定位容易且固定牢靠而得到长期广泛应用，但其严重的缺点是改变了心脏正常激动收缩顺序从而导致心脏组织及电学重塑、心脏收缩功能下降最终发生心力衰竭。长期快速右室心尖部起搏可导致心室重构如心室扩大、不均一性肥厚和心室间收缩失同步等，从而引起心功能不全，在动物和人的组织病理学上均已得到证实。Akoum[14]采用犬右室起搏模拟室性期前收缩，4周后即成功诱发扩张性心肌病。长期右室心尖部起搏可导致机械不同步，左室收缩功能受损，但进展时间还不是很清楚。Zhang等[15]发现超过90%起搏时间的患者，在8年内有26%发展为收缩性心衰。

2 缓慢心律失常介导性心肌病可能发病机制

2.1 能量耗竭，心肌缺血，氧化应激 1970年双腔起搏被认为对心力衰竭的治疗有益，但其后的研究发现，双腔起搏可导致心肌细胞内钙离子浓度的增加，心肌耗氧量增加，这些改变有助于心肌病的发展。Bogun[16]等认为心室不同步和氧气消耗增加可能是室性期前收缩诱发性心肌病的病理机制，心室不同步导致整个心脏机械效率受损，引起心室后激活部位的肌壁不对称增厚，改变心肌血流量分布和局部心肌蛋白表达[17]。在犬的急性和慢性左束支阻滞模型中也发现，室间隔较左心室侧壁血流明显减少[18]。

2.2 神经体液激活（RAAS 系统激活） 与其他病因所致的心功能不全类似，发生心律失常性心肌病时，心肌舒缩功能受损并引起心输出量降低，反射性引起RAAS系统激活，引起心肌结构、功能不良重构，心肌收缩储备功能下降，心脏扩大与心泵血功能下降。研究发现左束支阻滞发生左室功能不全时，体内神经体液机制可进行代偿，其中交感神经系统激活是神经体液的代偿机制之一，但过度代偿可加重心脏负担，加速心肌损害过程。起搏综合征患者的心房和心室处于非同步或亚同步状态可引起血管活性物质的失衡状态，其发生机制可能与心排出量下降、体循环淤血等刺激压力感受器使交感神经活性增强和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增强有关，而血管活性物质的失衡则会引起心肌肥厚和不良重构。

2.3 心脏电生理与机械不同步 用单个心电周期考虑电机械活动，P波与QRS波分别为心房和心室电活动，其后的40～60 ms则可触发心房和心室的机械活动（收缩）。心脏的电与机械耦联使得其能够维持正常的泵血功能。室内、室间、房间电生理不同步可导致机械不同步,特别是室内不同步与心室重构和心衰有关[19,20]，如室内不同步可延长心室等容收缩期，肌壁运动不协调，左室压力上升速度减慢，主动脉瓣开放时间增加，当其关闭后左室部分肌壁仍在收缩，减低了左室压力降低速度，从而延长等容舒张时间，等容收缩和舒张时间的增加延缓了二尖瓣开放，使心室不能有效充盈，左室射血分数减低，左室代偿扩大，如此反复更加重心脏电生理与机械不同步，使左室功能不断恶化。

Shanmugam[21]认为呈左束支阻滞图形的频发室性期前收缩和长期右室起搏的效应一样，对左室功能的影响更大，左束支阻滞造成的左室内收缩不同步是扩张性心肌病的一个独立预测因素。左室内不同步收缩可引起射血分数和射血时间减少，导致不良的心脏血流动力学效应，导致左心室排血功能受损，影响心功能[19]，其机制可能是：完全性左束支阻滞时激动从右心室经室间隔传入，前间隔先于下后间隔激动，左心室后壁，后下基底部最晚激动，室间隔和左室游离壁的延迟激活导致室间机械不同步和左室内机械不同步[22]，左心室收缩变为游离壁的局部收缩，室间隔出现矛盾运动，左心室兴奋、收缩延迟于右心室，左室射血平均较右室射血延迟46 s左右。

右束支阻滞是临床上常见的异常心电现象，心脏左室电传导正常，右室电兴奋是在左室兴奋后通过室间隔缓慢传导至右室，故其右室机械活动可能延迟，这样势必会影响右室收缩效率，降低右室每搏输出量，对血流动力学亦可能产生不良影响。

越来越多的证据显示，在预激综合征中，电激动通过右房室旁路途经引起心室提前兴奋和改变心室肌正常兴奋顺序，左心室收缩不同步，引起心脏结构重建和功能障碍，导致左室功能不全，引起扩张性心肌病。

右室心尖部起搏属于非生理性起搏，长期快速起搏可导致心室重构如心室扩大、不均一性肥厚和心室间收缩失同步等，从而引起心功能不全，在动物和人的组织病理学上均已得到证实。这可能与靠近右室起搏部位的室间隔细胞比远离起搏部位的侧壁或其他区域的心肌细胞提前120 s左右被激活，进而导致电生理失同步有关[20]。频发室性期前收缩能造成房室和室内、室间机械收缩的不同步，长此以往会引起心室缩功能下降，此与慢性右室起搏、左束支阻滞、预激综合征等引起的心功能不全机制相似。

2.4 心输出量减低与心肌做功增加 室内、室间、房间电生理不同步可导致机械不同步，致使左心室排血功能受损，当左室收缩功能受损时，由于每搏输出量降低，使左室舒张末期容积增加，此时心肌收缩力增强、功增加，代偿性增加每搏输出量。房室阻滞患者由于心动过缓，为了维持正常的心输出量，做功增加、氧耗量增加，代偿性增加每搏输出量，射血分数增大，长时间转为失代偿出现左室重塑和肌纤维重组致使心脏增大。

室性期前收缩性心肌病的发病机制实质是缓慢性心律失常引起的代偿性左室增大，与不良性窦速、房速、室速等快速性心律失常引起的心肌病全然不同，而与某些三度房室阻滞患者伴发心肌病的机制相同。因为即使有频发室性期前收缩，但总心率并无显著增加。Niwano[7]认为室性期前收缩不能形成有效心脏输出，如果每天有3～4万次室性期前收缩，将会损失约1/3的心脏搏出量，类似于严重心动过缓诱发的心功能不全，这可能是室性期前收缩诱发性心肌病的重要机制之一。

3 治疗策略

治疗缓慢心律失常性心肌病的关键和终点是控制心率，治疗原发病，以纠正其诱发的心脏扩大和心功能不全，治疗越早，可能性越大，获益越多。针对不同的心律失常类型选择不同的治疗方案，包括：药物治疗，导管射频消融，心脏再同步化治疗。

3.1 药物治疗 药物治疗包括控制心室率和改善心脏功能症状，药物选择应遵循个体化原则，选择合适的抗心律失常药物。消除心脏期前收缩恢复正常的窦性心律可有效消除患者症状，而且可避免诱发或加重心功能不全或恶化。对于先天性房室阻滞婴幼儿或儿童如药物疗效好，无明显副反应，考虑先行药物治疗，这样可适当延迟行射频消融的时期，避免因年龄太小接受介入治疗可能出现的并发症。

3.2 消融治疗 射频消融能有效根治快速心律失常，是目前治疗快速心律失常最理想的方法，也是快速心动过速性心肌病最主要治疗方法。2009年欧洲和美国心律学会首次把频发室性期前收缩诱发的心肌病列为导管射频消融的适应证，而对于心功能正常且无不适症状的频发室性期前收缩患者，特别是室性期前收缩负荷大、呈左束支阻滞图形的患者，则主张定期随访观察心功能变化，酌情决定是否行射频消融治疗。有心室预激本身不需特殊治疗，当合并室上性心动过速时，治疗同一般室上性心动过速。合并房颤或房扑时，如心室率快且伴循环障碍者，宜尽快采用同步直流电复律。射频导管消融仍然是有症状的心室预激患者的一线治疗方案，对无症状的心室预激患者进行侵入性研究和预防性旁路导管消融仍有争议[23]。

3.3 心脏再同步化治疗 病窦综合征的治疗包括消除外在因素，在可能的情况下，植入起搏器。其虽不能降低死亡率，但可减少症状并提高生活质量。但永久性起搏器只建议当病窦综合征患者出现心动过缓和症状时植入。而最近一项研究显示，对于射血分数正常的心动过缓患者（包括窦房结功能障碍），双腔心脏起搏（DDD）可以保护患者免于出现左心室重塑和收缩功能受损[24]。在针对病因及诱因治疗的基础上，应根据房室阻滞发生的原因、病程、程度以及伴随症状选择治疗方法，完全性房室阻滞多发生希氏束远端，预后较差，应积极实施人工心脏起搏治疗。对右室心尖部起搏应调整起搏策略降低其不良效应，研究发现右心室间隔部起搏QRS 波时限明显缩短，即右室间隔部起搏更接近生理性起搏，能最大限度保持左、右双心室间正常的电激动顺序和收缩同步性；同时改善左房、左室的收缩同步性，增加左心室的舒张充盈时间，减少二尖瓣反流，有效地避免了起搏对血流动力学和心功能的不良影响，但心室导线不同放置部位的右室起搏对死亡率和发病率的影响还需进一步评估[25]。

4 结语

随着心电生理研究的进一步深入，临床医生对心律失常与心肌病之间因果关系的认识越来越深入，心动过速性心肌病的概念已不能涵盖心律失常相关心肌病的范畴，因此有必要对心律失常性心肌病的概念进行重新定义，Vardas等建议将心动过速性心肌病的定义扩展为心律失常性心肌病，即因心律失常（心动过速，节律不规整，收缩不同步）引起左室结构、功能的受损，经心室率控制或转复心律后，心室结构、功能可得到一定程度恢复。

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2015-02-04）

（本文编辑：谭琛）

116011 大连,大连医科大学附属第一医院心内科