老年原发性肾病综合征患者血清免疫学的变化

张亚莉，余晓洋，李 燕，张文静，袁美群，冯学亮

（西安交通大学医学部第一附属医院肾病医院肾内科，陕西西安 710061）

原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）是原发性肾小球疾病的一种临床表现类型，以大量蛋白尿、严重的低白蛋白血症、水肿及高脂血症为主要表现。需要肾上腺皮质激素或加细胞毒类的药物治疗，PNS常伴有免疫学异常，该类患者极易合并感染而使病情加重，随着人口的老龄化，老年PNS明显增多，但有关老年PNS免疫学变化的报道较少。现对我院近3年多来年龄≥60岁经皮肾活检的145例PNS患者的资料进行分析，以总结其免疫学变化特点。

1 对象与方法

1．1 对象 收集2010．09～2013．11月我院收治的年龄≥60岁PNS患者145例，其中男性85例（58．6%），女性60例（41．4%），平均年龄67（63．5～72．5）岁；同期年龄＜60岁的PNS患者（对照组）688例，其中男性432例（62．8%），女性256例（37．2%），平均年龄36（22～48）岁；两组性别构成差异无统计学意义（χ2＝0．884，P＝0．347＞0．05）。所有患者满足下列条件：①诊断NS并行肾活检；②查乙型肝炎病毒、丙肝抗体、结缔组织、免疫球蛋白、糖代谢等排除继发性肾脏损害，也不包括诊断为急性肾炎及急进性肾炎而表现为NS者。NS的诊断按第八版《内科学》的诊断标准［1］，病理分型参照1995年世界卫生组织第二版肾小球疾病分类及我国2001年制定的肾活检病理诊断标准指导意见［2］。

1．2 病理检查 所得标本分别进行常规光镜、免疫荧光检查。

1．3 生化检查 用免疫比浊法测定免疫球蛋白，散射比浊法测补体，双缩脲比色法测定尿蛋白定量（正常值＜0．15g／24h），间接免疫荧光染色法检测自身抗体，全自动生化检测仪测定血脂和肝功能。

1．4 统计学处理 用SPSS 17．0软件行统计学分析，计数资料用百分比表示，卡方检验、等级资料用Wilcoxon秩和检验。计量资料进行正态性和方差齐性检验，满足正态性分布，用±s表示，用两独立样本t检验，不满足正态性分布，用中位数（M）及四分位数间距（Q1～Q3）表示，用两组独立样本秩和检验。P＜0．05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 两组主要生化指标和免疫学指标的比较 老年组尿蛋白、血胆固醇低于对照组，而血浆白蛋白老年组高于对照组。两组血中IgG平均浓度均较正常值低，对照组降低更明显，血中C3、C4平均浓度在正常范围，两组差异无统计学意义（P＜0．05）。血中IgA水平及血中IgG／IgM比值均为老年组高于对照组，而IgM水平老年组低于对照组，按升高、正常、降低患者比例比较其结果与血浆浓度一致（表1～表3）。

表1 两组主要生化指标的比较Tab．1 Comparison of main biochemical indicators in the two groups

表2 两组血清免疫学指标的比较Tab．2 Comparison of serum immunological changes（concentration）in the two groups

表3 两组血中免疫球蛋白水平变化的比较Tab．3 Comparison of serum immunoglobulin levels in the two groups

2．2 尿蛋白、血浆白蛋白、胆固醇与血清免疫学的关系 老年组尿蛋白与血中IgG呈负相关，血中白蛋白与血中IgG呈正相关，而血中胆固醇与IgG呈负相关，上述结果两组一致。另外，在对照组，白蛋白与血中IgM呈正相关，与C3呈负相关，胆固醇与血中IgM、C3呈正相关（表4）。

表4 尿蛋白、血浆白蛋白、胆固醇与血清免疫学的关系Tab．4 Relationship of serum immunological indicators with urinary protein，serum albumin and cholesterol

2．3 病理类型与血中免疫学检查的比较 在系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病及膜性肾病患者中，血IgG降低的患者比例老年组低于对照组（P＜0．05）。IgM肾病患者中，IgA升高的患者比例老年组高于对照组，而IgM升高的患者低于对照组（表5）。

表5 病理类型与血中免疫学检查的比较Tab．5 Comparison of serum immunological indicators in various pathological types

3 讨 论

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是以大量蛋白尿、严重的低白蛋白血症、水肿及高脂血症为一组临床表现的疾病［1］，上述表现都直接或间接与肾小球滤过膜对血浆蛋白通透性增加致大量蛋白质从尿中丢失有关。PNS的发病机制与体液免疫及细胞免疫功能紊乱有关，其病因尚未明确。

严重低白蛋白血症为NS诊断的必要条件之一，其降低的主要原因为大量蛋白从尿中丢失，但有时尿蛋白量多少与血浆白蛋白高低并不一定完全平行，因为血浆白蛋白除与尿蛋白丢失有关外，还与肝脏的合成、肠道吸收以及摄入等因素有关。本组资料结果显示，老年组胆固醇低于对照组。按理老年患者较年轻患者更易发生高血脂，但在NS时常由于脂类合成加速及分解代谢减弱而导致高脂血症，多为继发性改变，导致血脂高的主要原因可能与NS本身相关，并且老年患者可能存在肝脏的代偿能力不如年轻患者强。另外，本研究显示，相比中青年患者，老年患者尿蛋白较低、血浆白蛋白较高，可能与两组人群不同的肾脏病理类型有关。本研究中老年组膜性肾病患者所占比例高于对照组。有报道老年膜性肾病患者与年轻对照组比较，血清中IgG水平减低的较轻［3］，亦可能与老年患者肾脏生理功能衰退，肾小球硬化、肾小球内微循环障碍等多种因素有关。

机体内的体液免疫主要由B细胞介导。B细胞通过分泌相关抗体，即免疫球蛋白来参与体液免疫的调节。机体内的免疫球蛋白主要包括五类：IgG、IgM、IgD、IgA和IgE。对于PNS患者血清免疫球蛋白的改变，目前还未达成一致。但是，低IgG血症是NS的一个重要特征，其水平低下的发病机制尚有争论。有研究报道其降低是由于IgG从尿中排泄增多，因为血中IgG水平与尿蛋白呈负相关，与血中白蛋白呈正相关［4-5］，血清免疫球蛋白G是人体血清中含量最高的免疫球蛋白，PNS时由于肾小球毛细血管通透性增加，IgG较易通过病变的肾小球滤过，而且由于蛋白严重丢失，分解加快及淋巴细胞合成减少或使用免疫抑制药物［6］，均致血清IgG明显降低，从而使体液免疫功能降低。

本研究结果提示血中IgG水平明显低下，与文献报道一致。两组结果均提示血IgG与尿蛋白量、胆固醇呈负相关，与血浆白蛋白呈正相关，与文献对成年患者及儿童报道一致［4，5，7］，未查到对老年患者的报道。本文对老年患者的研究数据显示，上述相关系数仅为0．1左右，可能与样本量小所致局限性有关，尚有待大样本数据研究。经上述分析推测血中IgG的变化主要是随尿蛋白的变化而变化，即尿蛋白量越大其越低。IgG水平下降除可能与继发于肾小球基底膜通透性增加有关外，细胞免疫紊乱，免疫球蛋白转化障碍也可能导致IgG降低，IgM 升高［8］。而对于IgG水平降低、IgM水平上升，有学者认为是NS患者体内的B细胞活化和增殖能力下降，导致B细胞的合成、IgM向IgG的转化过程受到了抑制，从而出现IgG降低，而IgM 升高的现象［9］。本研究显示老年患者血中IgG平均水平较年轻患者高，IgM平均水平较低，故IgG／IgM比值较年轻患者高，两组存在差异，这一结果与血浆白蛋白及胆固醇的变化一致，其机制有待于进一步的研究。

补体在PNS体内免疫反应中起重要作用，引起NS患者血清内补体降低是机体的免疫反应消耗所致。在PNS发病早期，可以发现肾小球内有大量C3的沉积。本研究发现两组患者的C3水平虽在正常范围，但均为偏低水平（我院正常值0．8～1．85g／L），表明PNS与免疫反应密切相关。LUDMILLA［10］研究认为，体内CD4＋CD25＋T细胞（Treg细胞）表达增加可诱导机体免疫耐受，阻止T、B淋巴细胞分化以及巨噬细胞活化，抑制机体免疫反应，减少补体消耗，延缓NS病情进展。

老年人病理生理具有特殊性，其临床表现和肾脏病理有其自身特点。分析肾脏病理类型，除老年患者无微小病变外，其他类型两组均有。老年组和对照组均以膜性肾病常见，分别占53．0%及40．6%，其次为系膜增生性肾炎常见（分别占18．6%、26．6%）。但两者比较存在差异，老年组较对照组膜性肾病、膜增殖性肾小球肾炎、增生硬化性肾小球肾炎常见，而对照组则以IgA肾病常见。老年人的肾脏组织形态随着年龄的增加而发生着变化：正常肾小球的数目逐渐减少，肾小球内每单位面积的毛细血管袢也逐渐减少，系膜组织有所增多，硬化肾小球比例增加，肾小管萎缩变形并出现憩室囊肿等［11］。来自美国、西班牙、意大利和日本等国对老年NS肾活检的结果分析显示，特发性膜性肾病是老年PNS的常见病因，占老年PNS的21．2%～44．4%［12］。目前，临床上通常对那些未能找到病因者统称为特发性或原发性，实质上这一大组疾病其发病原因也不会是均一的，只是目前我们的水平还不足以将其一一识别而已。临床上不少患者仅血清学异常而无特异性临床表现，肾脏病理提示继发性疾病可能但又无法明确诊断，ANA阳性提示系统性疾病可能，以及老年患者存在恶性疾病等。国内的最新报道所示，我国的肾活检病理为膜性肾病者中因感染、糖尿病、肿瘤等所致继发性膜性肾病发生率显著高于国外［13］。因此，在临床治疗过程中自始至终都应该严密观察病情变化，注意寻找线索，排除继发性疾病的可能。

研究认为，临床表现为NS的特发性膜性肾病患者，血清IgG降低，而尿中IgG的水平可以作为疾病进展和治疗反应的一种预测指标［14］。在系膜增生性肾小球肾炎、IgA肾病及膜性肾病患者中，血中IgG降低的患者比例为老年组低于对照组。IgM肾病以肾小球系膜区IgM沉积为主，可表现为从微小病变到局灶节段性肾小球硬化等多种病理形态［15］，IgM肾病患者中，IgA升高的患者比例老年组高于对照组，而IgM升高的患者低于对照组。对于这一变化目前未见相关报道，因病例数较少，需待进一步研究。

总之，老年PNS患者与中青年患者一样，存在着免疫学指标的异常，尤其以IgG降低为显著，老年患者肾脏病理以膜性肾病常见，而中青年患者IgA肾病常见。

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