西格列汀与胰岛素联合治疗2型糖尿病的临床研究

白 宇



西格列汀与胰岛素联合治疗2型糖尿病的临床研究

白 宇

目的 探讨西格列汀联合胰岛素对单纯应用胰岛素血糖控制不达标的2型糖尿病患者的疗效及安全性。方法76例单纯应用胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者按目前所用胰岛素分为2组，分别为基础胰岛素(胰岛素类似物)联合西格列汀组(B组)38例和预混30/70胰岛素类似物联合西格列汀组(P组)38例，治疗12周，观察治疗前后空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPBG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、体重指数(BMI)、严重不良事件(包括低血糖发生率、心脑血管疾病急性发作、恶心呕吐等胃肠道反应)、胰岛素用量等指标。结果治疗前除胰岛素用量外，两组各项指标差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组FBG、2 hPBG、HbA1c、胰岛素用量均较前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05); 但BMI无明显统计学差异(P>0.05);两组间比较，FBG、2hPBG、HbA1c差异无统计学意义；安全性方面，B组低血糖发生率(3例，7.16%)与P组(9例，23.68%)相比，差异有统计学差异(P<0.05)。结论西格列汀可协助胰岛素有效控制血糖，减少血糖波动，与基础胰岛素联合应用，安全性更优。

西格列汀；糖尿病，2型；胰岛素

0 引言

随着糖尿病病程的进展，胰岛细胞功能逐渐衰退，胰岛素治疗仍然是2型糖尿病患者的主要治疗手段，而在临床上有部分患者单纯应用胰岛素，即使是在空腹血糖控制良好的情况下，餐后血糖仍不能控制达标。并且随着胰岛素用量的增加，安全性又受到密切关注，如严重的低血糖、体重增加、心血管不良事件的发生、血糖波幅增大等。安全有效地改善患者血糖水平的同时，不增加患者不良事件的发生的措施往往是最佳选择。西格列汀是二肽激肽酶4(DPP-4)抑制剂,可通过增加肠促胰岛素激素的水平而降低血糖，特别是餐后血糖，并且可以保护2型糖尿病患者的胰岛细胞功能。本研究旨在观察西格列汀联合胰岛素治疗单纯应用胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效及安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料 入选的76例患者均为2013年3月至2014年3月于我科住院的单纯应用胰岛素血糖控制不佳的2型糖尿病患者。入选标准：(1)符合1999年WHO 糖尿病的诊断标准；(2)单纯胰岛素治疗6个月以上且糖化血红蛋白7%～11%;(3)年龄大于18岁；(4)病程1～15年；(5)自愿接受胰岛素联合西格列汀治疗方案的患者。排除标准：严重心、脑、肾功能不全及肿瘤；排除1型糖尿病、特殊类型糖尿病及妊娠期糖尿病、严重胰腺炎病史者；无自主行为能力者。所有患者按原胰岛素治疗方案分为2组，基础胰岛素组(B组)及预混胰岛素组(P组)。每组各38例，其中B组男17例，女21例，平均年龄(54.62±7.13)岁；病程(6.11±5.35)年；P组男20例，女18例，平均年龄(55.21±6.82)岁；病程(5.98±5.61)年；两组基线特征相似，具有可比性。

1.2 治疗方法 住院期间每天对患者进行糖尿病教育，每次半小时，指导其注射胰岛素、监测血糖、饮食、运动等；两组患者均在原治疗基础上增加磷酸西格列汀(商品名：捷诺维，默沙东制药公司，剂量：100 mg/片)100 mg日1次口服。密切监测日4次血糖(空腹及三餐后2 h)，每2天调整一次胰岛素剂量，使空腹血糖控制在6.0～7.0 mmol/L，尽量避免发生低血糖。出院后每周电话随访1次，调整胰岛素用量，直至12周结束时门诊复查。治疗期间如血糖低于3.9 mmol/L或出现明显低血糖症状定义为低血糖症，低血糖症及心脑血管疾病急性发作计做严重不良事件；于治疗0周及12周测FBG、2hPBG、HbA1C、TG、MA，计算BMI。本研究中血糖测定采用美国雅培公司ci16 200 自动化分析仪，应用已糖激酶法测定；HbA1c 采用美国Bio-Rad 公司 VARIAT II 生化仪，应用离子交换高效液相色谱法测定；指尖血糖应用便携式血糖仪(拜安捷，型号1455，拜耳公司)。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较 两组患者治疗前年龄、病程长短、FBG、2hPBG、HbA1c、BMI等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料比较

2.2 两组治疗前后疗效比较 经过12周治疗，两组FBG、2hPBG、HbA1c、胰岛素用量均较前明显下降,差异有统计学意义(P<0.05); BMI无明显统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3 两组间疗效比较 两组间FBG、2 hPBG、HbA1c比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组严重不良事件均为低血糖症，低血糖程度轻微，减少胰岛素用量后即未再次出现。无严重低血糖及急性心脑血管疾病发生，但B组低血糖发生率明显小于P组，差异有统计学意义(P<0.05);两组中共有2例出现轻微恶心、腹胀，经观察3～5 d后自行消失。见表2。

表2 两组患者治疗前后观察指标对比

3 讨论

最新调查数据显示，我国成人糖尿病患病率已高达11.6%，预计目前糖尿病成人患者数量约1.13亿，仅有10%的患者血糖控制达标。2型糖尿病的自然病程即胰岛B细胞功能衰竭和功能紊乱，进一步加重代谢异常。随着病程的进展，2型糖尿病患者应用胰岛素治疗成为降低血糖的必须之选。国际上多家指南均支持早期启用基础胰岛素能够改善血糖控制，对2型糖尿病患者的远期预后有益。早期启用胰岛素的基本原理是基于患者多方面受益的证据：(1)解除高糖毒性，有利于胰岛B细胞休息恢复；(2)保存胰岛B细胞数量及功能；(3)改善胰岛素敏感性；(4)胰岛素的抗炎抗氧化作用保护内皮细胞功能；(5)通过代谢记忆效应保护终末器官[1]。尽管应用胰岛素治疗的益处已被越来越多的研究证实，但在临床工作中，单纯接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者为实现血糖控制目标，需不断增加胰岛素用量。即便如此，仍有很多糖尿病患者的血糖不能达标[2]，且随着胰岛素用量加大，会引起体重增加、低血糖发生增多、血糖波动幅度增大等风险。另一方面，大幅波动的血糖较稳定的高血糖更容易加剧氧化应激，促进糖尿病慢性并发症尤其是微血管并发症的发生与发展[3]，安全有效的个体化降糖方案仍需要全世界内分泌医生不断探索。

GLP-1是一种肠促胰素，主要由远端回肠、直肠和结肠的L细胞分泌，在进食后由肠腔内的营养物质如脂肪、葡萄糖的直接刺激下释放。当血糖浓度升高或正常时，GLP-1可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰岛细胞对胰岛素的合成和释放，抑制高血糖素产生，抑制胃排空，增加饱腹感，促进B细胞增殖等。在2型糖尿病患者，血清GLP-1水平明显下降，但生物学活性是正常的。DPP是肠促胰岛激素降解和灭活的关键酶，它的存在导致GLP-1的快速失活，极短暂的半衰期使得GLP-1的降糖作用无法持续[4-5]。西格列汀是Dipeptidyl peptidase-4(DPP-4)抑制剂，与DPP-4结合，抑制GLP-1降解，增加肠促胰素浓度，降低血糖，尤其是餐后血糖,保护胰岛B细胞功能[6]。本研究中单纯应用胰岛素血糖控制不佳的2型糖尿病患者联合应用西格列汀，明显降低了2型糖尿病患者的FBG、2hPBG、HbA1c、胰岛素用量(P<0.05)，该结果与诸多研究[7-9]类似。说明西格列汀联合胰岛素使用的有效性。

本研究中入组患者均应用胰岛素治疗6个月以上，存在血糖控制不达标、糖化血红蛋白仍较高等问题，予以加用西格列汀联合治疗。在12周的治疗过程中，两组患者胰岛素用量均较前明显减少，且两组中均未发生急性心脑血管不良事件及严重的低血糖。这与西格列汀能促进胰岛素分泌，改善胰岛素敏感性，使胰岛素用量减少有关。由于低血糖可能增加心血管事件的风险，在胰岛素控制不佳的2型糖尿病合并心血管疾病患者中联用西格列汀更适合，与Hong等[10]的研究结果一致。B组低血糖发生率低于P组，因此，在要求达到同样血糖控制的前提下，每日一次皮下注射胰岛素联合西格列汀的降糖治疗方案使胰岛素用量更低，安全性优于预混胰岛素，提高了患者的依从性。

体重增加是2型糖尿病发生与发展的主要危险因子[11]，糖尿病合并肥胖患者的死亡风险增加约7倍[12]，而体重增加往往伴随于糖尿病患者的胰岛素治疗过程中[13]，使胰岛素成为糖尿病治疗中的一大阻碍。本研究中两种胰岛素联合西格列汀使血糖控制的同时并未增加患者体重[14],两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。西格列汀对体重无明显影响可能与其保持尿葡萄糖排泄率与能量消耗关系平衡有关。有文献报道，西格列汀能增加近2倍的活性GLP-1[15]，从而导致饱腹感，减少食物摄入[16]。这一结果支持对关注体重增加的患者应用西格列汀。

西格列汀在两组胰岛素治疗方案中对FBG、2hPBG、HbA1c的改善并无明显差异，这一结果与西格列汀的作用机制一致，即西格列汀具有葡萄糖依赖性的增强胰岛B细胞释放胰岛素及抑制A细胞释放胰高糖素的作用[16]，通过抑制B细胞凋亡及A细胞增殖降低血糖[17]。不同类型的胰岛素联合西格列汀均起到了良好的降糖作用。

近年来，DPP-4在除降糖之外的益处也逐渐被人们所认识。有研究报道，DPP-4抑制剂能降低血压，改善血脂[18]，能减少心肌细胞凋亡、肥大及纤维化[19]，降低心血管病的终点事件[20]。DPP-4抑制剂能够提高血清脂联素水平[21]，并未明显增加胰腺炎的发生[22]等。然而本研究由于时间短，有许多的不足之处：(1)未能对胰岛功能及胰岛素敏感性、胰高血糖素水平进行观察；(2)没有对其他研究中对控制血糖的益处之外的作用进行验证。在进一步的研究中应当进行长期、大样本的研究，使观察指标更完善。

综上所述，西格列汀联合胰岛素治疗应用于单用胰岛素血糖未控制的2型糖尿病患者，不仅改善血糖、糖化血红蛋白水平，而且减少了胰岛素用量、不影响体重及未增加低血糖发生等不良事件，其安全性及有效性确保了患者的依从性，适合在临床工作中推广。

[1] David R.Clinical Evidence for the Earlier Initiation of insulin therapy in type 2 diabetes.Diabetes Technol[J].Ther,2013,15(9):776-785.

[2] Holman RR,Thome KI,Farmer AJ,et al.Addition of biphasic,prandial,or basal insulin to oral therapy in type 2 diabetes[J].N Engl J Med,2007,357:1716-1730.

[3] Monnier L,Colette C.Glycemic variability : should we and can we prevent it[J]Diabetes Care,2008,31 Suppl 2: S150-S154.

[4] Deacon CF.Incretin-based treatment of type 2 diabetes: glucagons-like peetide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.Diabetes[J].Obesity and Metabolism,2007,9(1): 23-31.

[5] Drucker DJ,Nauck MA.The incretin system: glucogon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes[J].The Lancet,2006,368(9548):1696-1705.

[6] Brazg R,Xu L,Dalla Man C,et al.Effect of adding sitagliptin,a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,to metformin on 24h glycaemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Obes Metab,2007,9:186-193.

[7] Lotfy M,Singh J,Kalasz H,et al.Medicinal chemistry and application of incretins and DPP-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Open Med Chem,2011,5(Suppl 2):82-92.

[8] Kim SA,Shim WH,Lee EH,et al.Predictive clinical parameters for the therapeutic efficacy of sitagliptin in Korean type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab,2011,35(2):159-165.

[9] Masahiko T,Masashi I,Hajime M,et al.Safety and efficacy of adding sitagpiptin to insulin in patients with type 2 diabetes: the ASSIST-K study[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2014，103:e30-e33.

[10]Hong ES,Khang AR,Yoon JW,et al.Comparison between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2 diabetes: CSI study[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(9):795-802.

[11]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2010年版)[M].北京：北京大学医学出版社,2011:9.15.

[12]Soran H,Younis N.Insulin detemir: a new basal insulin analogue.Diabetes Obes Metab[J].2006,8(1):26-30.

[13]Visram H.Patient barriers to insulin use in multi-ethnic populations.Can J Diabetes[J].2013,37 (3):202-204.

[14]Inzucchi SE.Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes: scientific review.JAMA[J].2002,287:360-372.

[15]Aschner P,Kipnes MS,Lunceford JK,et al.Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitaglliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes.Diabetes Care[J].2006,29(12)：2632-2637.

[16]Herman GA,Bergman A,Stevens C,et al.Effect of single oral doses of sitagliptin,a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,on incretin and plasma glucose levels after an oral glucose tolerance test in patients with type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab[J].2006,91:4612-4619.

[17]Takeda Y,Fujita Y,Honjo J,et al .Reduction of both beta cell death and alpha cell proliferation by dipeptidyl peptidase-4 inhibition in a stretozotocin-induced model of diabetes in mice.Diabetologia[J].2012,55:404-412.

[18]Yoshiko S,Jun-ichi O,Hideo I,et al.Effects of sitagliptin beyond glycemic control: focus on quality of life[J].Cardiovasc Diabetol.2013,12:35

[19]Belen P,Elisa R,Alicia C,et al.Sitagliptin reduces cardiac apoptosis,hypertrophy and fibrosis primarily by insulin-dependent mechanisms in experimental type 2 diabetes.Potential roles of GLP-1 isoforms[J].PloS One,2013,8(10):e78330.

[20]Toshiyuki H,Norikazu M,Ken K,et al.A pilot three-month sitagliptin treatment increases serum adiponectin level in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus-a randomized controlled trial START-J study[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13：96.

[21]Patil HR,Al Badarin,Al Shami,et al.Meta-analysis of effects of dipeptidyl pedtidase-4 inhibitors on cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus[J].Am J Cardiol,2012,110:826-833.

[22]Engel SS,Williams-Herman DE,Golm GT,et al.Sitagliptin：review of preclinical and clinical data regarding incidence of pancreatitis[J].Int J Clin Pract,2010,64(7):984-990.

Effect of sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus

BAI Yu

(Department of Endocrinology,Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

Objective To observe the effect of sitagliptin combined with insulin in the treatment of type 2 diabetes mellitus patients with poorly response to insulin alone.Methods76 cases of diabetic mellitus patients with poorly controlled by insulin were divided into two groups according to the insulin which they were using currently.Basic insulin group was treated with basal insulin analogue (B group,n=38) and premix insulin analogue (P group,n=38).The two groups were combined with sitagliptin,all the patients were treated for 12 weeks.The fasting blood glucose(FBG),2-hour postprandial blood glucose(2hPBG),glycated hemoglobin (HbA1c),body mass index (BMI),the times of hypoglycemia,acute cardiovascular and cerebrovascular diseases,nausea and emesis,insulin dose were monitored before and after 12 weeks′ treatment.ResultsThere was no significant difference in baseline characteristics between the two groups except the insulin dose (P>0.05).After treatment,the levels of fasting blood glucose,2-hour postprandial blood glucose,glycated hemoglobin and insulin dosage decreased significantly from baseline in both groups(P<0.05),no obvious changes occurred in BMI.The levels of fasting blood glucose,2-hour postprandial blood glucose,glycated hemoglobin were no significant differences between the two groups(P>0.05).However the total times of hypoglycemia decreased in the basal insulin group，there was significant difference between B group(3 cases,7.16%) and P group(9cases,23.68%)(P<0.05).ConclusionSitagliptin may improve the level and fluctuation of blood glucose in type 2 diabetic patients with insulin treatment,the safety and efficacy of basal insulin adding sitagliptin strategy is better than premix insulin.

Sitagliptin ; Diabetes mellitus; Type 2 ; Insulin

2014-10-04

中国医科大学附属盛京医院内分泌科，沈阳 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201505013