胃食管反流病:胃食管气道反流的多学科研究和实践

胡志伟 汪忠镐， 吴继敏 季锋 高翔 李治仝 梁伟涛 燕超 张超

2006 年，汪忠镐院士因严重的咳、痰、喘、甚至窒息等呼吸道症状，数次致命性“哮喘”发作，而终于发现了病因不是哮喘而是胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)，在有效的抗反流手术治疗后哮喘症状得到完全控制，并停用所有抗哮喘药物［1］。由此相继成立了GERD 专科及学术组织，至今以收治GERD 及相关性呼吸疾病住院患者3 000 余例［2-3］，从而在研究和实践中推动了胃食管反流病从一个相对局限的消化内科疾病，到逐渐引起到多学科(胃食管反流病专科、耳鼻咽喉科、消化科、胸外科、普外科、口腔科、呼吸科心内科、急诊科、心理科、中医科乃至更多相关学科)共同重视和共同研究实践的新实体。人们对该病的认识和实践已经开始出现新的认识。本文对GERD 的多学科研究进展进行综述。

一、GDRD 的消化科进展

长期以来GERD 被视为一种常见的消化科疾病，西方国家的患病率约占人口的10% ～20%［4］，在亚洲其患病率为6% ～10%［5］，该病以往还常被忽视而笼统的归入“胃病”或“胃炎”，随着人们生活水平和人均寿命的提高，以及对该病认识的逐渐深入，该病的就诊率和诊断率也不断提高。2006年，美国胃肠病杂志发表了基于循证医学的全球胃食管反流病共识是指导GERD 诊治的一个重要里程碑，将GERD 定义为由胃内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病。该共识讨论了GERD 的典型症状(烧心、反流、胸痛等)及并发症(反流性食管炎、出血、消化性狭窄、Barrett 食管和腺癌)。更重要的是共识提出了反流性咳嗽、反流性喉炎和反流性哮喘综合征和GERD 有明确的相关性［4］。2013 年，《美国胃肠病杂志》又发表了GERD 诊治指南，将GERD 进一步定义为是一种由胃内容物反流到食管、口腔、喉部和/或肺引起相应症状及并发症的一种疾病。该定义明确指出了胃食管反流受累器官，较2006 年的定义进一步强调了GERD 对食管外器官(口腔、喉部和/或肺)作用［6］。国内消化内科医师对GERD 的发生机制及其并发症(反流性食管炎、出血、消化性狭窄、Barrett 食管和腺癌)的发生机制做出了大量的工作［7］，提出了相应的药物治疗策略，并形成了诸多内科共识和指南［8-10］，而对于GERD 的食管外症状的认识和研究仍待普及和提高。

二、GDRD 的耳鼻咽喉科及呼吸科进展

咽喉反流被定义为胃内容物反流至食管上括约肌以上的咽喉部。2002 年美国耳鼻咽喉头颈外科学会正式采用咽喉反流这一命名。咽喉反流可视为GERD 的一个特殊类型，但咽喉反流被认为有其特殊性。咽喉反流患者反流物到达近端食管和上咽部的概率增加，GERD 是就诊于耳鼻咽喉科的常见原因。许多咽喉反流患者胃食管反流的量和持续时间可在正常范围内，无食管症状和食管炎。对于食管，1 d 出现50 次反流都是正常的。但在咽喉部，1 周出现3 次反流就可产生有意义的病理改变［11］。这种易感性可能是此病普遍存在且常规治疗效果欠佳，严重影响着人们的健康与生活质量的重要原因。

咽喉反流起初主要表现为声音嘶哑、咽部异物感、慢性咳嗽及持续性清嗓动作。如未能及时有效治疗，可能并发或者进展为喉炎、声带息肉、声带小结、声带肉芽肿、声带麻痹、声带痉挛、喉咽部邻近神经纤维变性、喉狭窄甚至癌变等。一些研究认为咽喉反流还与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)有关，其主要发病机制是患者由于上气道阻塞而努力呼吸产生了胸腔内压改变，超出了食管括约肌的正常工作压力，致使胃内容物(胃酸、胃蛋白酶等)反流入咽喉部产生炎症反应，炎症反应又可加重上气道阻塞，从而形成恶性循环。而消除咽喉反流与睡眠相关疾病的治愈密切相关［12］。

耳鼻咽喉科常用的反流症状指数量表(reflux symptom index，RSI)包括9 项症状，声嘶或发声障碍、持续清嗓、痰过多或鼻涕倒流、吞咽时梗阻感、饭后或躺下后咳嗽、呼吸不畅、烦人的咳嗽、咽部异物感、胃灼热或胸闷。将RSI 评分＞13 分定为阳性，即疑诊为咽喉反流;反之为阴性，即为正常。喉镜所见可对体征进行分类量化，目前有纤维喉镜下判断咽喉反流的体征量表(reflux finding score，RFS)。该量表主要对咽喉部检查的情况进行描述并打分，包括声门下水肿、弥漫性喉水肿、喉室消失、后连合肥大、红斑或充血、肉芽肿及咽喉部黏性分泌物滞留等。将RFS ＞7 分者定为阳性，≤7分者为阴性。目前双通道24 h pH 值监测是诊断咽喉反流的“金标准”。而界定病理性咽喉酸反流(pH ＜4.0)的标准仍未统一，有研究认为继发于食管远端酸反流的一次咽喉酸反流即可认为是病理性，也有研究认为在3 次或以上咽喉酸反流才可诊断为病理性。而另有研究将pH =5 作为诊断标准的界定值可能更合理，可以辨别更多的人患有咽喉反流，因为咽喉部黏膜有别于食管黏膜，pH=5 时就可以出现喉上皮损伤，而pH ＜4.0 时，食管上皮才出现细胞损害［12］。多通道腔内阻抗联合pH 能监测酸、非酸、液体、气体等反流，从而全面评估反流事件，提高诊断咽喉反流的特异性和敏感性，对咽喉反流的诊治具有一定的指导意义。对咽喉反流的研究还发现声带和喉室中胃蛋白酶增高和碳酸酐酶减低相结合将有助于咽喉反流的诊断，同时也可以作为将来研究的治疗靶向［13］。

抗反流药物(如质子泵抑制剂)可用于治疗咽喉反流也可用于咽喉反流的诊断，其诊断咽喉反流有较高的敏感性，但特异性较低。故对抑酸治疗无反应还不能认定无咽喉反流。除改变生活方式外，咽喉反流的药物治疗需要比GERD更积极、更长期，许多患者需长期乃至终身治疗。对于喉腔巨大肉芽肿、喉狭窄等影响呼吸者需手术治疗，术后维持抗酸治疗。除了GERD 之外，咽喉反流还涉及多种致病因素，其确切发病机制亟待进一步研究［12］。

无论是国外还是国内呼吸科制定的哮喘指南［14-17］除了儿童哮喘指南尚能一带而过的提及GERD 可能是部分患儿哮喘的危险因素，越来越多的呼吸专科开始引进食管内反流监测和食管高分辨率测压设备用于GERD 的筛查，对GERD与哮喘、慢性咳嗽、OSAHS 等可能联系做了积极的探讨［18-20］。并使用抗反流药物治疗GERD 以期改善患者的哮喘症状［21］。

三、GDRD 的儿科进展

因儿童患者常因反流物吸入而造成严重后果，GERD 引起的食管外危害更加突出，故儿科医师对GERD 的食管外症状及危害有较早的认识和研究［22］。GERD 与儿童哮喘存在联系的重要证据之一是哮喘患儿人群的GERD 发病率要明显高于其他儿童，研究显示19.3% ～80.0%的哮喘儿童合并有GERD，平均合并率为22.8%。存在病理性酸反流的哮喘儿童达68.2%，而检查发现有食管炎的患儿达35.6%，而吸入被认为是儿童GERD 引起常见现象［23］。我国经济发达地区对儿童GERD 有较早的认识，并开展了一系列的工作。包括大宗的食管pH 值监测研究［24］，药物治疗策略［25］，以及对伴食管裂孔疝、伴大脑发育异常、因反流物吸入导致反复呼吸道感染和伴有特发性呼吸暂停、或胃食管反流导致生长发育延迟的患儿，进行积极的腹腔镜抗反流手术治疗［26］。部分地区的儿科对GERD 的诊治已形成了相对完整的体系。

四、GERD 在胸外科和普通外科的研究进展

就诊于胸外科或普通外科的GERD 患者多数为严重的消化道症状药物治疗效果不佳，同时发现合并了明显的食管裂孔疝，或出现了GERD 严重并发症，如炎性狭窄、食管腺癌等。在腹腔镜技术普及之前，GERD 合并食管裂孔疝是采取创伤较大并发症较多的经胸和/或经腹开放性手术，手术指征相对严格，故开放性的抗反流手术多为零星开展。

1991 年国外实施了第1 例腹腔镜下Nissen 胃底折叠术，并相继出现包括Toupet、Dor 等胃底折叠术式。腔镜手术具有微创、生理功能干扰轻、术后舒适度较高、恢复快、并发症少，住院时间短及美容效果好等优点得到广泛的认可，效果相当甚至优于传统开腹手术等优势。该术式更容易被医生和患者接受，手术指征较宽，从而推动了对于GERD 从药物保守治疗到手术治疗的进展。2010 年美国胃肠内镜外科医师协会的GERD 外科指南提出腹腔镜胃底折叠术适用于:(1)内科治疗失败:症状控制不理想、抑酸药不能控制的严重反酸症状或存在药物副作用;(2)药物治疗有效但患者要求手术:包括要求改善生活质量、不愿终生服药或认为药物治疗代价较大的;(3)有GERD 并发症:包括Barrett 食管、消化性狭窄等;(4)有食管外反流症状:包括哮喘、声音嘶哑、咳嗽、胸痛和误吸等［27］。而目前国内尚无相应的GERD 外科共识，外科治疗仍集中在严重消化道症状(反酸、烧心、胸痛等)合并食管裂孔疝的患者［28］，对合并严重食管外症状患者的抗反流手术治疗仍明显不足。

腹腔镜食管裂孔疝修补术手术常见并发症有内脏损伤、出血、术后吞咽困难以及胃肠功能紊乱等。绝大部分并发症于术后3 ～6 个月内缓解，术后饮食调整、药物及食管扩张治疗均有益于缓解并发症。并发症的发生很大程度上与术者经验、技术、随访强度及期限有关。手术并发症大多数发生在开展该手术的早期阶段，经验较少的术者可显著增加手术失败、并发症、二次手术、手术时间、住院时间和中转开腹的比率［29］。故建议对于开展前15 ～20 例腹腔镜胃底折叠术的医师，应该在该手术经验丰富的医师密切指导下完成，以减少学习曲线带来的不良后果。而对于需要二次手术的患者，建议在具有大宗病例经验的中心治疗［27］。

五、GERD 的专科进展

2006 年4 月汪忠镐院士于第二炮兵总医院成立了“胃食管反流病中心”。从看义诊开始，寻找第一例GERD 相关性哮喘开始，胃食管反流病中心很快发展成为拥有独立病房、门诊、检查室、研究人员的科室，从以自身作为为第一个病例报告开始，提出了“是胃食管反流，而不是哮喘”的判断［1］，疾呼胃食管反流病不容忽视［30］。

之后，从积极的抗反流实践和研究出发，仔细观察其临床特点和抗反流疗效不但证明了GERD 与哮喘存在密切关系，还发现GERD 与呼吸道乃至更多器官“千奇百怪”的症状也存在着密切关系［31-32］。2006 年引进“Streeta 射频治疗仪”开展除抗反流药物以外更积极的食管腔内抗反流治疗仪，Streeta 射频治疗也在中国被应用于食管外症状为主的GERD 的治疗。2007 年在射频治疗GERD 相关严重呼吸道症状200 例的基础上提出了“胃食管喉气管综合征(gastroesophago-larygotrachealsyndrome，GELTS)”的概念，并将该综合征分为四期:胃食管期(A 期)、咽期(B 期)、口鼻腔期(C 期)和喉气管期(D 期)(表1)［33］。我们于2010 年报告了百例腹腔镜胃底折叠术的良好疗效［34］。从而形成了生活心理调理、药物治疗、胃镜食管下括约肌射频治疗以及腹腔镜胃底折叠术阶梯式抗反流治疗，这些治疗方式相互补充、相辅相成，构成了相对完整的抗反流治疗体系，不久就将临床实践中救治的以胃食管喉气管综合征为特点大量病例集结成书［35］。2012 年我们提出“GERD 诱发的哮喘是一个新的疾病实体”的观点［36］。最近我们报告了射频治疗和胃底折叠术治疗GERD 相关性慢性咳嗽［37］、GERD 相关性消化道症状和哮喘症状［37］、以及GERD 相关性儿童至成人持续性哮喘［38］的长期随访结果，显示了积极抗反流治疗相对稳定的良好疗效。随访还发现抗反流治疗可缓解GERD 合并喉痉挛、气管扩张、咳嗽晕厥、肺大泡、肺纤维化患者的严重呼吸症状。提示了GERD 可能与这些类患者的呼吸道症状乃至病变有密切的联系［35，39-41］。我们还注意到部分胃食管术后的患者存在顽固性胃食管反流，通过腹腔镜残胃折叠+Roux-en-Y 改道术治疗取得了良好的疗效［42］。2014 年提出“咽喷嘴”是高位反流经过咽部高压带形成不同程度喷洒的解剖学基础，进而导致微吸入和气道侵袭与激惹，解除高位反流是阻断气道侵袭的关键，故该病可防可治［3，43-45］。

从1 400 余例射频治疗和1 800 余例胃底折叠术治疗的研究看来，这两种治疗是通过重建胃食管连接部抗反流机制以达到从解剖基础上解决反流问题的方法，尤其对于治疗高位反流引起的B、C 和D 期的患者较药物有独特的优势。对于不能停药、药物治疗缓解不理想、以及药物治疗无效的患者，经细致的临床评估后，采取更积极的抗反流治疗可最大程度缓解症状，从而使患者获益［2，46］。最近的一项研究显示对于存在重度酸反流的GERD 合并哮喘患者，于胃底折叠的基础上联合高选择性迷走神经切断术，可显著提高缓解呼吸道症状的效果［47］。

表1 胃食管喉气管综合征临床分期

从专科实践和研究的模式进行独立探索到出现多学科协作，越来越多的患者得到了进一步的诊断和治疗。继第二炮兵总医院胃食管反流病中心，国内相继建立了十余个胃食管反流病中心，其中有一部分中心坚持探索。2012 年新疆维吾尔自治区人民医院微创外科疝和腹壁外科联合该院24个科室对GERD 进行研究，倡导成立了胃食管反流联盟，并于2014 年成功申请了《中华胃食管反流病电子杂志》。2012年由北京同仁医院牵头，首都医科大学胸外科学系和普通外科学系着手联合组建首都医科大学胃食管反流病诊疗中心。GERD 可能成为一个独立学科出现，从而推动学科发展。

六、GERD 的综合诊治

GERD 的典型症状(每周不少于两次)，如烧心、反流(反酸、反食)等多为人们所熟知。胃镜检查是胃食管反流病的评估手段之一，部分患者可发现反流性食管炎和Barrett食管等GERD 并发症，或贲门松弛和食管裂孔疝等胃食管反流相关性解剖异常，并可进行病理诊断。应该强调的是GERD 不等同于食管炎或食管裂孔疝，内镜下食管病变阳性发现的不到50%，故反流性食管炎或食管裂孔疝不能代表GERD 的全部表现，而是其常见的相关食管粘膜损伤和解剖异常。

相对廉价的上消化道造影也可提供GERD 的相关信息并排除溃疡病和肿瘤。有条件的医院还可提供食管24 h pH监测或pH 阻抗监测，目前DeMeester 评分≥14.72 和(或)食管pH ＜4 的时间百分比≥4.2%判定为食管酸暴露异常，或阻抗监测到反流次数超过73 次可认为病理性反流。食管高分辨率测压检查则可进一步提供食管动力参数，可直观评价食管廓清能力、食管上括约肌和食管下括约肌功能，该检查被推荐用于患者的术前评估。而GERD 抗反流药物(特别是质子泵抑制剂等)可用于经验性或诊断性治疗，可解决多数患者的典型症状或反流性食管炎(可达80%)和部分患者的食管外症状，特异性较高，故此种类型的GERD 的诊治相对容易。

根据典型的烧心和反流症状一般可以较可靠的初步诊断胃食管反流病。但仍有一大部分患者并不以烧心、反流为主要症状，而仅仅或主要表现为“不典型症状”，如消化不良、胸骨后疼痛、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、吞咽困难，特别是还有大量的患者以食管外症状(咽部异物感、慢性咽炎、慢性咳嗽、哮喘等)为主要表现。使用质子泵抑制剂进行诊断性治疗，如果质子泵抑制剂治疗有效，可认为与GERD 可能相关，而如果质子泵抑制剂治疗无效则仍不能认为与GERD 无关，因为质子泵抑制剂治疗有局限性(降低反流物酸度为主要作用)，且气道对反流侵袭产生症状的阈值低，故应进一步行胃镜和24 h 反流监测等专科检查进行确诊(存在反流性食管炎、Barret 食管或病理性反流)。由于手术的抗反流效果优于质子泵抑制剂，故本中心的实践发现药物治疗效果不佳的以呼吸道症状为主的GERD 患者，细致的术前评估后，经手术治疗也可以得到满意的疗效。这一点与指南的“一般不推荐对PPI 无应答的GERD 患者的食管外症状行手术治疗”［6］有所不同，故治疗无应答不能作为食管外症状不是GERD 引起的依据。相反对于药物治疗效果不佳而食管外症状明显的GERD 患者，则更需要积极有效抗反流治疗，如强化药物治疗或手术治疗［3，46，48］。

而另有部分具有典型症状的GERD 每天两次使用足量质子泵抑制剂治疗超过8 或12 周，其反流症状改善＜50%，仍影响生活的GERD 可认为是难治性GERD。其症状发生频率和严重程度、抑酸药用药剂量(1 次/d 或2 次/d)、对治疗的反应程度(部分至无)均可能不同。这类患者诊治的难点应排除质子泵抑制剂疗效不佳的原因(表2)。此时应进一步检查如内镜和反流监测评估，及相关学科的会诊。还应注意患者是否合并可引起胃食管反流发生的其他疾病或因素(表3)。应认真评估考虑其他可能的诊断，而需要其他专科的干预。

表2 GERD 症状PPI 疗效不佳的原因

由于胃食管反流病在一些患者中长期存在，药物治疗缓解不满意或经常反复，对该病所致的诸多慢性症状及后果缺乏正确认识，如担心癌变等，从而导致明显的焦虑抑郁的心理问题，产生恶性循环。对于这类患者应该给于心理干预，使其对该病有正确的认识，必要时可药物干预［49-50］。

七、挑战与展望

GERD 是一个古老的疾病，随着医学的发展，在我们以单个专科实践多个交叉学科过程中，通过抗反流治疗前后的症状对比，部分患者出现在全身各系统的一些症状随着反流的有效控制而改善或消失，从而提示GERD 可能通过神经、体液或免疫途径而作用于其他器官系统(表4)，GERD“冰山一角”下的大量真相仍有待继续发现和研究，其临床意义已经远远超过消化系统疾病的范畴，其概念仍存在争论。我国的多个学科已经开始关注并着手该病研究，从各自的深入点取得了新的成绩，然而由于各学科的概念和诊疗范围有各自的局限性，学科间的交流仍相对缺乏。胃食管反流病专科的出现暂时打破了各学科间的隔阂，率先对GERD 的各食管外症状(特别是呼吸道症状)进行直接的临床研究和实践，展示了突破学科隔阂后的思想解放和实践突破，证明可对GERD食管外症状进行临床实践的可行性、有效性和科学性，促使学科间进行相互协作，以多学科优势取得新的成果。

表3 增加胃食管反流风险的相关疾病或因素

表4 胃食管反流的典型症状、不典型症状或可能的相关症状

得益于胃肠道和呼吸道检查手段的增加和推广，GERD的筛查也逐渐广泛，可获得大量的胃食管反流以及呼吸道症状的参数，这些检查手段可以满足大部分患者的需要。然而，到目前为止，仍缺乏可以反映个体胃食管反流与其呼吸疾病直接关系的检查方法。同时，检查结果的分析方法也有待变革，例如，如何定义“酸反流”，pH ＜4 可以作为界定的标准吗?对于GERD 典型症状DeMeester 评分≥14.72 或许是合适的，但可能不适于有食管外症状的患者。故对于胃食管反流病筛查“阴性”的患者，并不能排除胃食管反流不是其食管外症状加重或诱发作用。故医生更应该关切患者的临床特点。客观检查结果可供参考，但对于部分特殊患者尚不能作为决定性的依据。

无论GERD 的症状多么复杂，加强对GERD 的重视是提高诊断的关键。

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