地中海贫血患者的听损伤

江珊综述 陈平审校

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地中海贫血患者的听损伤

江珊1综述 陈平1审校

地中海贫血（简称地贫）又称作“海洋性贫血”或“珠蛋白生成障碍性贫血”，主要是珠蛋白基因缺失或突变导致珠蛋白肽链合成障碍，引起一种或几种肽链合成受到部分或完全抑制，使构成血红蛋白的各肽链比例失衡所致的遗传性溶血性贫血；因受累珠蛋白基因的不同可分为ɑ与β地中海贫血，我国以β地中海贫血较为多见［1］。根据其临床表现又可分为轻型、中间型和重型，轻型患者多无症状或症状较轻，通常可不需治疗；重型患儿多于出生后半年到一年病情进行性加重，可出现黄疸，肝脾肿大，生长发育迟缓，骨质疏松，更有甚者发生病理性骨折，患者可因额部隆起，颧骨突出，鼻梁凹陷，嘴唇厚，眼距宽，呈特殊的地贫面容；中间型临床表现介于两者之间。中间型及重型地贫患者通常采取定期输血以改善生活质量，当长期输血并发含铁血黄素沉着症时又可因铁沉积而晚期继发心脏衰竭、肝纤维化、甲状腺功能低下、糖尿病等并发症。国内外已有大量文献报道，但关于地贫患者在病情进展及治疗过程中伴随的听力损失报道较少。

地贫患者可表现出不同的听力损失，1979年De Virgiliis首次报道地贫患者的听力损失以感音神经性聋及传导性聋居多，其中以高频听损伤多见，而且听力损失患者的平均铁蛋白水平都较高，两者之间可能存在某些联系［2］；此后有学者发现中间型及重型地贫患者长期接受去铁剂治疗后常表现为感音神经性聋，其听力损失发生率在3.8%～57%［3］不等。虽然目前对于地贫患者的听损伤影响因素和机制尚不明确，但考虑可能与慢性缺氧、铁过载、去铁剂、骨髓增生等有关，本文对地贫患者的听损伤及可能机制综述如下。

1 地贫患者慢性缺氧与听损伤

长期贫血必然造成一定程度的缺氧，地贫患者因无效造血，骨髓增生及促红细胞生成素大量增加，对氧的需求量更多，进一步加重了自身缺氧；而耳蜗细胞的活动需要消耗大量氧［4］，且由于耳蜗的解剖与生理特点，当机体缺氧时无法快速调节或短时间内建立有效的侧支循环，因而容易受到缺氧的直接损伤。组织缺氧，有氧代谢降低，线粒体生成ATP的量减少，为耳蜗细胞提供能量减少，Na+-K+-ATP酶失活，钠泵活性降低，细胞内Na+得不到及时转运，形成积累，引起细胞肿胀，细胞气球样变。胞内Na+含量明显增高可以直接激活Na+-Ca2+交换蛋白，使胞内Ca2+浓度升高，引起细胞内Ca2+超载［5］；由于无氧代谢增强，细胞内p H值降低，H+-Ca2+交换增强，也会加重Ca2+造成的损伤。此外，已有研究证实缺氧对耳蜗内外毛细胞功能有不同程度损伤，长期缺氧时内毛细胞损伤更为严重［6］。缺氧不仅可以影响内耳毛细胞的代谢，也可以造成耳蜗螺旋神经节细胞（SGC）水肿和缺失［7］，随着缺氧时间延长，SGC和神经纤维的损伤逐渐加重，且神经纤维对缺氧更明显［8］。

2 地贫患者骨髓增生与听损伤

地贫患者尤其是重型患者，其病态红细胞变形性差，渗透脆性高，细胞稳定性低，生存时间短，早期于脾脏或单核巨噬细胞系统破坏造成溶血。长期慢性溶血导致骨髓造血功能活跃，骨髓腔大量扩张，骨骼X线表现颅骨板障增厚，皮质变薄，骨小梁条纹清晰，似短发直立状。有文献报道伴骨髓增生的地贫患者中耳腔容积明显扩大，骨质破坏，特别是未经过输血治疗的患者更为明显［9］。此外，由于骨髓扩张造成病理性骨折以及鼻窦、中耳继发感染的病例亦有报道［10］。Scheikha［11］曾报道三例伴有严重骨髓增生的中间型地贫的沙特阿拉伯家族患者，其中一例伴左耳传导性聋，手术探查发现其乳突和中耳被大量血管组织填充，听骨链未遭到破坏，随后组织学分析表明这种造血组织与骨髓增生改变一致，但这种骨髓增生并未引起听骨链增生肥大。Thio等［12］于2007年报道一例地贫患儿经过去铁胺治疗

后发生听力损失，纯音测听及鼓室导抗测试为传导性聋，CT及X线检查发现颞骨畸形，中耳腔密度正常，无胆脂瘤样改变，砧骨和锤骨骨髓腔容积扩大，从而得出结论，患者的传导性听力损失为骨髓增生所致。Onerci报道34例地贫患者中6耳听力正常，32耳伴传导性聋，8耳伴混合性聋，无一例表现为单纯感音神经性聋，鼓室导抗图正常，但振幅僵硬，且伴有较高的静态顺应值，大多数声反射未引出，提示中耳传音系统的劲度增加，证明地贫患者可通过骨髓增生影响中耳传音系统引起传导性聋［13］。

3 地贫患者铁过载与听损伤

铁在体内过度沉积导致重要脏器（尤其是心脏、肝脏、关节、垂体）的结构损害和功能障碍，在排除活动性炎症、肝脏、肿瘤、溶血、酗酒等因素后，血清铁蛋白大于1 000μg／L即可诊断为铁过载［14］。体内铁多存在于血红蛋白内，因中间型和重型地贫患者溶血程度较重，长期慢性溶血时机体处于极度缺氧状态，促红细胞生成素分泌增加，骨髓造血功能旺盛，无效红细胞大量生成，血红蛋白内的铁因无法利用过度积聚，铁负荷增加。此时细胞内铁的利用度降低，肠道对铁的吸收代偿性增强，加之部分患者长期输血治疗进一步加重体内铁储留，众多因素共同影响，最终引起继发性血色病。铁过载致听损伤的可能机制如下。

3.1 活性氧（ROS）机制 ROS是由外源性氧化剂或细胞内有氧代谢过程中产生的具有高生物活性的氧分子。正常人体内铁以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存，但地贫患者体内的大量Fe2+不能以适当方式与蛋白或配体结合，通过Fenton反应催化形成具有代谢毒性的高活性的ROS——羟自由基（OH）后作用于蛋白质、核酸和含有大量不饱和脂肪酸的细胞膜，从而引起细胞损伤，尤其是线粒体和微粒体膜的损伤，使核酸蛋白质变性，降低细胞色素C氧化酶的活性，干扰电子转移，减少能量生成，破坏细胞内外Ca2+的平衡，最终使细胞死亡继而纤维化［15］。已有学者研究发现铁过载引起的大量ROS可以激活细胞内多种信号转导途径和调控基因表达，从而诱导内耳毛细胞的凋亡［16］。

3.2 活性氮（RUS）机制 Fe2+还参与体内RUS的产生，生理情况下，一氧化氮（NO）主要以抗凝功能为主，抑制血小板的聚集，防止血栓形成。病理情况下，NO与O2-形成过氧化硝基阴离子，铁促进NO和O2-的结合过程，上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达，促进大量NO的产生，此时NO主要与神经元细胞的凋亡有关。路虹等［17］在报道顺铂对耳蜗螺旋神经节细胞的作用时证明顺铂不仅可以直接影响内外毛细胞，同时也引起耳蜗螺旋神经节细胞内iNOS的过度表达，导致大量NO产生，而引起神经毒作用，也间接说明NO除了对耳蜗螺旋神经节细胞也有同样杀伤作用。

目前，关于铁过载引起地贫患者听损伤的具体机制尚不明确，虽然曾有研究证明地贫伴听损伤患者常伴有高血清铁蛋白水平，考虑与铁过载导致耳蜗损伤有关［2］，但近年来也不少研究表明血清铁蛋白水平与听损伤的严重程度无关［18～20］。

4 地贫患者铁鳌合剂治疗与听损伤

去铁胺（DFO）是目前临床上最常用的铁螯合剂，其通过与Fe3+特异性结合形成大分子铁胺复合物，从尿以及粪便中排除，防止体内铁超负荷和沉着于各类器官，并减少因铁超负荷引起的脂质过氧化反应和自由基的生成，减轻溶血［21］。众多资料表明DFO有耳毒性作用，Kontzoglou等［22］给88例需定期输血的β地贫患者规律使用DFO治疗，2年后复查听力（分别进行纯音测听、言语测听和声导抗测试），发现24例患者具有双侧或单侧感音神经性聋，部分患者听阈超过80 dB HL，当减少用药剂量或暂时停药治疗后，其中一半患者的听力完全恢复，7例无改善，5例听力损失加重；随后再次对104例经过DFO治疗的地贫患者评估听力，其中20.2%患者仍有不同程度的听力损失［23］。Olivieri等［24］对89例地贫患者进行DFO治疗，其中25%有听力损失；其他类似研究中，听力损失发生率在3.8%～57%不等［3，19，25］。然而也有不少学者对此观点提出质疑，认为接受DFO治疗的地贫患者中感音神经性聋的发生率与普通人群无差异，Ambrosetti［20］曾对57例地贫患者进行听力评估，发现听损伤发生率与同龄正常受试者无明显差别，均在15%～35%；Faramarzi等发现308例接受DFO治疗的地贫患者中96.5%患者听力正常，只有3.5%患者有感音神经性聋；多数伴有听力损失的地贫患者表现为高频听力损失（6 000 Hz以上）［26］。各项研究数值之差异考虑与听力损失、耳毒性以及排除标准等条件不同有关。目前，对DFO治疗是否引起地贫患者听损伤及其机制尚不明确，而在观察去铁胺毒性的实验中发现，经过去铁治疗后，发生听力损失的地贫患者，其血清铁蛋白水平相对较低，两者是否有关还尚未证实，有人认为DFO耳毒性还可能与个体易感性有关［］。

地贫患者上述四种听损伤因素并无严格区分，在某一节点上可以发生交叉，如：地贫患者因慢性缺氧继发促红细胞生成素代偿性分泌增加，引起大量无效红细胞产生，此时组织对铁的摄取能力增强，而

高负荷铁又可引起细胞DNA氧化损伤，诱导骨髓前体细胞凋亡，加重无效造血和组织缺氧，而无效造血又可以引起骨髓增生活跃。各因素相互作用相互影响，患者既可表现为传导性聋，又可以表现为感音神经性聋或混合性聋；伴骨髓增生的地贫患者的听损伤以传导性聋为主，而因铁过载、慢性缺氧、去铁剂为主要原因的地贫患者，其听损伤以感音神经性聋为主。影响听传导路径的不同环节可以造成患者不同类型的听力损失，临床上应针对患者致病原因及机制采用不同的治疗方案；因此，去除体内高铁负荷、改善耳蜗微循环等病因治疗已成为地贫患者听损伤治疗的基本准则，但去铁剂也是地贫患者听损伤的重要原因；尽管不少文献报道［20，26］当DFO用量＜50 mg／kg时不会引起耳毒性，然而不同患者体内高血清铁蛋白水平的差异，使部分患者用药量远远大于此剂量，增加了听损伤的风险。如何解决两者间的矛盾，将成为今后研究的主要方向之一。临床上对地贫患者应定期进行听力检查，既可对伴有听损伤的患者尽早进行诊断、干预，避免发生不可逆性听损伤，也可为调整去铁剂用量提供客观指标。

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（2014-06-19收稿）

（本文编辑 雷培香）

10.3969／j.issn.1006-7299.2015.03.0038

时间：2015-3-3 14：39

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A

1006-7299（2015）03-0323-03

1 广西医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科（南宁 530021）

陈平（Email：cping110@163.com）

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