重叠综合征的治疗进展

李群,王彦,曹洁,周宁,王杰,郭美南

重叠综合征的治疗进展

李群,王彦,曹洁△,周宁,王杰,郭美南

重叠综合征治疗的重点在于2种疾病中每个疾病治疗效果最大化，其客观目标包括纠正患者的睡眠片段化、降低住院率与病死率，主观目标在于改善患者机体功能、睡眠及生活质量。目前重叠综合征患者主要依靠气道正压通气治疗，维持通气量改善换气功能。氧疗作为辅助通气治疗措施能够缓解低氧状态。药物治疗的关键在于扩张支气管，清除分泌物，降低炎症反应以改善通气功能。同时，日常活动锻炼及生活饮食习惯在其疾病的治疗措施中不可或缺，对改善患者的运动功能及提高生活质量有重要的辅助作用。

肺疾病,慢性阻塞性；睡眠呼吸暂停,阻塞性；连续气道正压通气；重叠综合征；氧疗

慢性阻塞性肺疾病（COPD）与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）是临床上常见的呼吸系统疾病，两者同时发生时称为重叠综合征（OS）。Flenly[1]首次提出重叠综合征的概念，他认为OS与单纯这2种疾病在临床特征、发展过程、疗程及预后等方面都有很大不同，且OS患者较单纯COPD或OSAS患者的患病率和病死率更高。OS的发病率受筛选条件、人群特征、地域差别、设计方法的影响有很大差别。近期一项流行病学调查显示在成年人群中OS的发病率大约为1%[2]，但这并没有包括因无明显症状而未被诊断的潜在患者。OS的治疗重点在于2种疾病中每个疾病治疗效果最大化，其客观目标包括纠正患者的睡眠片段化、降低住院率与病死率，主观目标在于改善患者机体功能、睡眠及生活质量。现将目前有关OS治疗的研究进展综述如下。

1 经气道正压通气（PAP）

目前治疗OSAS及OS患者最常用有效的措施是PAP，其原理是利用气流作为气动支架克服睡眠期间上气道塌陷或关闭，有效避免睡眠呼吸暂停事件的发生。常见的压力模式为持续气道正压通气（CPAP）与双水平气道正压通气（Bi-PAP）。

1.1 CPAP指患者在自主呼吸条件下（有稳定的呼吸驱动力和适当潮气量），在整个呼吸周期内施以一定程度的气道内正压，从而有效防止气道萎陷，增加功能残气量，改善肺顺应性，并提高氧合作用。但呼吸机只维持一定的气道正压，并不进行机械通气。CPAP能够有效改善OSAS患者的睡眠结构和呼吸紊乱，较氧疗更能提高睡眠质量，对心血管方面如高血压、肺动脉高压、消融后房颤复发等也有益，并能通过降低半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平，防止潜在的肾损伤[3-4]。不过CPAP治疗也能产生不利影响，如近期的研究发现OSAS患者的血液中可检测的高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）水平比正常人增加，而经过CPAP治疗后OSAS患者血浆中hs-cTn水平较治疗前增加，提示CPAP治疗可能会对OSAS患者的心脏有损害[5]。故CPAP在治疗OSAS患者过程中要权衡利弊，注意心脏功能的保护。

CPAP能够提高稳定期COPD患者的吸气容量，对于肺气肿患者作用明显，但血气水平、生活质量及肺功能仅有短暂的好转，尚不能得到持续的改善[6]。但CPAP治疗OS患者效果显著，一项研究选取COPD合并中重度OSAS的OS患者95例，其中34例接受长期家庭氧疗，另61例在此基础上坚持加用5年的CPAP治疗，结果发现加用CPAP治疗患者的5年生存率为71%，而只接受氧疗患者的5年生存率为26%[7]。近期Jaoude等[8]评估了OS患者连续2年使用CPAP治疗的效果，发现经过6个月的CPAP治疗后，患者的氧分压、第一秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）都有明显的改善，对CPAP效果最好的是高碳酸血症组，其动脉血气有明显改善。近期推出的Boussignac CPAP装置是一种便携、简便的抢救设备，与需有电力设备支持的CPAP与Bi-PAP呼吸装置不同，它只需要一个氧源就能方便有效地改善呼衰患者的呼吸参数与氧供，降低患者的病死率[9]。

1.2 BiPAP即在每次潮气呼吸情况下根据设定的参数呼吸机给予患者吸气相和呼气相不同水平的气道正压，以确保有效的吸气支持和维持呼气相肺的有效氧合。BiPAP最初由Sanders等[10]构思发明并作为帮助理解OSAS病理生理机制的工具，后来通常将其作为对于CPAP耐受性较差的OSAS患者的二线替代治疗方法[11]。

近年的研究重点多根据患者的临床症状评估来选择呼吸机的模式，以指导临床医生的一线治疗方案。近期Schwartz等[12]研究了2 513例使用CPAP或BiPAP治疗的OSAS患者，目的在于明确从CPAP向BiPAP治疗转换的相关因素以及两者的耐受性问题，结果发现高体质指数（BMI）、充血性心衰、高碳酸血症、严重的OSAS、严重的低氧血症、COPD、高查尔森合并症指数、高艾普沃斯嗜睡量表（ESS）得分的患者更容易从CPAP向BiPAP治疗转换；BMI、睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、COPD、年龄、最低血氧是BiPAP作为第一治疗方案或者从CPAP转向BiPAP治疗的独立预测因子，其中，动脉血中二氧化碳分压水平是从CPAP转向BiPAP治疗的最重要的独立预测指标。

BiPAP呼吸机是治疗OS的一种比较有效的方法，可以改善患者睡眠呼吸暂停相关问题及血气水平，也能改善OS患者的心、肺及内皮细胞功能，对防止心脏疾病的进展有一定的作用[13]。有研究进一步指出，对于COPD急性加重昏迷的重症监护患者，经气管导管的BiPAP呼吸机通气治疗效果值得肯定，较传统的气管插管机械通气治疗更能节省住院费用[14]。对于OS患者，给予BiPAP治疗时使用双重面罩能够在相对低压力水平情况下得到更充足的氧供[15]。而BiPAP呼吸机自主触发/时间控制(S/T)模式下的平均容量保证压力支持（AVAPS）能使患者吸气压力自动根据每次的呼吸进行调整，以确保固定的潮气量。对于呼吸衰竭、肺性脑病昏迷的患者使用BiPAP S/T模式AVAPS较传统BiPAP S/T模式更能快速促进意识恢复，治疗效果更为明显[16]。近期Shoikhet等[17]比较了CPAP和BiPAP对OS患者的治疗效果，发现BiPAP治疗对OS患者血氧饱和度的改善更为明显，认为BiPAP更适合应用于日间高碳酸血症、夜间低氧以及不能被CPAP纠正的OS患者。且BiPAP与CPAP相比更接近人的正常呼吸模式，有更好的依从性[18]。

2 氧疗

OS患者的主要特征是持续而严重的睡眠期间低氧，这与通气不足以及调节中枢对低氧和高二氧化碳敏感性降低有关。对于日间或夜间有明显低氧的患者来说，氧疗是一种有效的治疗方法，目标是将氧分压基线调高到60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上，或将日间血氧饱和度提高到0.90以上。2013年的GOLD指南推荐：氧疗应用于血氧饱和度低于0.88，或清醒时氧分压低于55 mmHg，或氧分压55～60 mmHg合并有肺动脉高压、慢性心力衰竭或红细胞增多症者[19]。而夜间氧疗对于OSAS患者的临床改善作用并不明确，有研究认为氧疗并没有影响OSAS患者的睡眠结构、总睡眠时间、睡眠觉醒指数及睡眠效率[20]。对于OS患者的氧疗效果也有不同的报道，Alford等[21]给予20例OS患者4 L/min的氧气，结果患者夜间血氧饱和度有所改善，但平均睡眠阻塞事件时间由25.7 s上升到31.4 s，夜间二氧化碳分压由52.8 mmHg上升到62.3 mmHg并伴有pH值的降低，研究得出氧疗不能单独应用于OS患者的结论。而近期国内有报道显示OS患者经过2年的氧疗，较对照组平均血氧饱和度上升，氧分压好转，精神状态及生活质量提高，此研究认为氧疗是治疗OS的简便可行方法[22]。

3 药物治疗

治疗COPD的经典药物如茶碱类、抗胆碱类药、β受体阻滞剂能够改善患者日间喘憋症状及改善睡眠质量。近期报道阿片类药物能改善重度COPD患者呼吸困难的症状[23]。有研究显示OSAS患者长期服用乙酰半胱氨酸进行抗氧化治疗能够减少CPAP治疗的依赖性[24]。全身糖皮质激素的应用是治疗COPD急性加重期的基础，能够改善肺功能及呼吸困难症状、减少住院时间，但其对睡眠有一定影响。长期反复使用的不良后果包括明显而持续的体质量增加、骨骼肌萎缩、代谢异常等，而COPD患者使用吸入性激素并没有此类不良反应，且吸入性激素能够降低OS患者的AHI[25]。

4 其他

4.1 锻炼肺康复训练对COPD患者有益，包括改善呼吸困难评分和情绪指标，提高生活质量测量指标和日常活动量，减少住院频率等。结构性锻炼的重要特征是肌肉重建与增加肌肉质量。肌肉萎缩与低体质指数与COPD患者功能状态与生活质量及生存率下降有关，中度以上肥胖的COPD患者因为胸壁的限制能避免肺的过度充气。近期Soler等[26]研究64例经过8周综合肺康复项目训练的COPD患者，且评估肺康复训练对于睡眠质量的影响，结果显示，训练前有58%的患者有睡眠困扰，经过肺康复训练后，患者睡眠质量提高了19%。另外，OSAS患者经过3～6个月的结构性锻炼，其AHI指数有所改善，且其改善并不依赖于体质指数的下降以及机体功能和生活质量的改变[27]。OSAS及OS患者运动能力的提高也与CPAP治疗有关。

4.2 饮食低热量饮食能够降低体质量，故对降低OSAS患者的AHI有一定帮助[28]。OS患者通常合并有高血压、肺动脉高压、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、慢性心力衰竭等，且心血管疾病是OS患者病死率增加的主要原因，低盐低脂饮食可以降低心脏负荷、改善循环功能，对OS的治疗有一定的辅助作用。

4.3 戒烟吸烟仍然被认为是COPD最重要的危险因素，持续的烟雾暴露能刺激上下气道黏膜产生炎症反应，造成黏膜水肿，增加气道阻力。戒烟是改善气流限制和气体交换障碍、预防和控制COPD发展的最根本措施。来自波兰的研究表明，COPD与氧化应激有关，经过3个月的戒烟疗法，患者体内氧化应激系统恢复平衡，但是患者肺功能没有变化[29]。有研究发现中重度OSAS患者中吸烟患者的悬雍垂黏膜中有明显的组织学变化，且周围神经的神经炎症标志物降钙素基因相关肽（CGRP）明显增加，认为吸烟能够加重OSAS患者的上气道塌陷，进一步加重病情[30]。

4.4 减肥减肥对于OSAS及肥胖患者的效果较显著。Sutherland等[31]研究表明，减肥能够增加咽腭气道的体积，而上气道长度的改变能够减少呼吸暂停的频率，但是减肥对OSAS的影响程度是有个体差异的，不能单独用上气道结构的变化及局部脂肪组织的多少来解释。但对于COPD患者来说，随着严重程度的增加，体质量的减轻与其病死率的增高是有联系的。对于OS患者，通过减肥可减轻睡眠呼吸暂停症状，提高睡眠效率，增加胸壁及膈肌运动以增加通气量，降低血脂，从而提高生活质量。

4.5 手术肺减容手术能有效改善肺过度膨胀患者的通气与换气障碍。与单纯使用药物治疗相比，这项治疗能够改善呼吸困难、活动能力及肺功能，降低长期病死率[32]。肺容积减少线圈治疗是一种新型的治疗严重肺气肿的方法，能够提高运动耐力及生活质量[33]。

综上，目前OS患者主要依靠气道正压通气治疗，维持通气量改善换气功能。氧疗作为辅助通气治疗措施能够缓解低氧状态。药物治疗的关键在于扩张支气管，清除分泌物，降低炎症反应以改善通气功能。同时，日常活动锻炼及生活饮食习惯在其疾病的治疗措施中不可或缺，对改善患者的运动能力及提高生活质量有重要的辅助作用。

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（2014-08-28收稿2014-09-20修回）

（本文编辑闫娟）

Progress in the treatment of the overlap syndrome

LI Qun,WANG Yan,CAO Jie△,ZHOU Ning,WANG Jie，GUO Meinan
Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China△

The key treatment for overlap syndrome should focus on maximizing the therapeutic effect of each condition and concentrate of interventions that have showed benefit in both diseases.The goal of therapy includes the improvement in objective data including the reduction in sleep fragmentation,exacerbation rate,hospitalization frequency and mortality,and subjective data such as daytime functioning,quality of life and sleep quality.At present,the treatment of overlap syndrome is mainly rely on the positive airway pressure to improve ventilatory capacity and gas exchange function.Oxygen therapy as auxiliary treatment can alleviate hypoxemia.The key of drug therapy is to dilate the bronchus,clear secretions,reduce inflammatory response to improve the ventilation function.Meanwhile,daily exercise and dietary habits of life activity are indispensable in the treatment of the disease as important supporting role to improve the motor function and the quality of life in patients.

pulmonary disease,chronic obstructive；sleep apnea,obstructive；continuous positive airway pressure；overlap syndrome;oxygen therapy

R563

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2015.01.029

国家十二五科技支撑计划课题资助（2012BAI05B02）

天津医科大学总医院呼吸科（邮编300052）

李群(1989)，女，硕士在读，主要从事呼吸内科COPD与OSAS方面研究

△通讯作者E-mail：tjcaojie@sina.com