颅内动脉瘤相关易患基因研究进展

李 婷（综述），李晓波（审校）

（三二〇一医院检验科，陕西汉中 723000）

颅内动脉瘤（Intracranial aneurysms，IAs）自然发病率为2%～5%，有0.7%～1.9% 的IAs患者发生瘤体破裂，80%破裂的IAs患者引发颅脑蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）［1-3］。IAs 具有高致残 率（30%）和高 病死 率（50%）［4］。Zhang等［5］证明，中国人群中 IAs的发病率为6.2/10万，其发病率略低于欧洲人群。另外，女性更容易患IAs［6］。遗传因素在IAs中的作用已经得到共识，IAs患者家系研究发现，发生SAH的风险是散发人群的4～7倍［7］。目前，IAs基因研究主要集中在血管平滑肌细胞增殖和分化相关基因、血压调控基因和血管炎症相关基因。IAs易患基因相关研究对早期诊断和预防控制IAs起重要作用。现就近年来IAs易患基因研究现状及遗传特点予以综述。

1 IAs相关易患基因

1.1 内皮糖蛋白基因 内皮糖蛋白基因定位在常染色体9q34.11编码同型二聚体跨膜蛋白，这是一种血管内皮细胞主要糖蛋白，是转化生长因子受体β亚基的组成成分［8］。转化生长因子在血管生长和细胞分化增殖中发挥重要作用。Takenaka等［8］发现，内皮糖蛋白基因第7号内含子区，纯合子插入导致的突变与IAs有关。Joo等［9］在韩国人群中也同样验证了IAs与内皮糖蛋白基因有关联。但Peters等［10］在英国人群、Onda等［11］在日本人群中却未能验证内皮糖蛋白基因与IAs相关。最近，McColgan等［12］采用荟萃分析的2万人中也未发现内皮糖蛋白基因与IAs相关。

1.2 基质金属蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）基因MMP是一种肽链内切酶，通过降低细胞外基质成分（如胶原蛋白和弹性蛋白）来调节血管重构［13］。Kim 等［14］研究发现，IAs血管壁中MMP-9基因的蛋白表达水平明显高于正常的脑动脉血管壁表达水平，提示局部组织MMP-9基因的高表达可能与IAs形成有重要关系。Pannu 等［15］研 究 也 同 样 验 证MMP-9基因与IAs相关性，但不支持 MMP-2基因与 IAs相关。最 近 Cheng 和 Wang［16］发 现，MMP-2基因和核因子KB基因在IAs血管组织中信使RNA表达量比正常脑动脉血管组织高，其在IAs形成中有协同作用。然而，有实验证明，在波兰人群中MMP-9基因1562C→T位点突变证明与 IAs无关［17］。血管壁损害诱导MMP高表达，此酶降低胶原蛋白和弹性蛋白表达水平;同时血管壁重构导致新生动脉壁变薄，在局部血流动力增加等其他相关因素共同影响下，动脉局部管壁膨出而形成 IAs［16］。

1.3 Ⅲ型胶原蛋白A1基因 Ⅲ型胶原蛋白A1基因定位在常染色体2q31位置，编码Ⅲ型胶原蛋白α1链的前体，3条α1链的前体缠绕形成有生物活性的Ⅲ型胶原蛋白分子;同时，在中国人群发现Ⅲ型胶原蛋白基因，外显子编码区rs1800255单核苷酸多态性位点改变可引起氨基酸698位丙氨酸转变为苏氨酸（Ala698Thr），导致肽段热稳定性下降，与IAs形成有关［18］。Roder等［19］采用微阵列基因表达芯片技术，收集德国IAs患者动脉瘤血管组织样本，实验发现Ⅰ型胶原蛋白A2基因、Ⅲ型胶原蛋白A1基因、Ⅴ型胶原蛋白A2基因与IAs有关。在荷兰IAs家系研究中证实，2例女性堂姊妹患者共同存在Ⅲ型胶原蛋白A1基因缺陷，降低Ⅲ型胶原蛋白含量导致蛋白修饰改变和胶原蛋白新陈代谢功能障碍［20］，表明Ⅲ型胶原蛋白A1基因在IAs发病中起关键作用。

1.4 血管紧张素转化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因 ACE基因定位在常染色体17q23.3，是肾素-血管紧张素系统中的关键酶［21］。在IAs相关研究中发现有3种基因型，即插入纯合子型 II、杂合子型 ID、缺失纯合子型 DD［22］。IAs患者的ACE基因纯合子缺失发生率明显低于正常对照组［23］，因此认为，ACE基因纯合子缺失可能在中国人群IAs发病中起到保护作用［24］。这种突变提示ACE基因可能与IAs发生、发展有着密切关系。Roks和Henning［25］研究发现，ACE基因纯合子型缺失与血流动力学和血管结构改变，引起的闭塞性血管异常有关。另外，Staalsφ等［26］在对丹麦人群的研究中发现，ACE基因单倍体变化和插入或缺失与IAs破裂之间没有相关性。

1.5 弹性蛋白基因 弹性蛋白基因定位在常染色体7q11位置，弹性蛋白基因编码弹性蛋白质，是血管壁细胞收缩延伸的关键性蛋白质［27］。7q11还定位了胶原蛋白1A2，胶原蛋白纤维Ⅰ型与胶原蛋白Ⅲ型共同占血管壁胶原蛋白质的90%，能增强血管壁对血流动力的应力［28］。Yang等［29］在中国 IAs人群中证实，弹性蛋白基因单核苷酸多态性位点rs2071307位点、rs2856728位点和rs2071307位点与中国人群 IAs发病相关。

1.6 一氧化氮合酶基因 一氧化氮合酶基因定位在常染色体7q36位置，内皮一氧化氮合酶催化生成一氧化氮在动脉内皮细胞中调节颅内动脉血流和血管平滑肌增殖［30］。一些研究在动物大脑发现，一氧化氮信号通路损坏可增加脑脊液中一氧化氮水平，从而诱发SAH［12］，并且在IAs引起SAH患者的脑脊液中同样发现一氧化氮水平升高［31］。内皮一氧化氮合酶基因多个单核苷酸多态性位点改变，增加患IAs风险，T786C位置碱基突变证实增加患IAs风险［12］。

1.7 白细胞介素（interleukin，IL）6基因 IL-6基因定位在常染色体7p21位置，产生的IL是一种促炎细胞因子，参与多种免疫炎症反应［32］。IL与心肌细胞梗死和青少年慢性关节炎发病有密切关系［12］。IL-6等位基因572C位点突变能增加外周血浆中IL水平，从而增加IAs患病风险;同时等位基因174C突变减少血浆IL-6水平，对减少IAs的发生起保护作用;增加血浆IL-6水平在IAs病理机制中是一个关键因素，IL-6可能通过促进趋化因子和血管黏附分子引起内皮细胞功能紊乱［33］。最近，Li等［34］在中国 IAs人群中研究证实，IL-12A和IL-12B基因是IAs的易患基因。

1.8 PRDM6基因 PRDM6基因定位在常染色体5q23.2位置，PRDM6基因编码一种表观遗传学调控蛋白在内皮细胞调控转录［35］，与调控血管平滑肌细胞在动脉壁中表达有关;且PRDM6基因参与血管平滑肌细胞增殖和分化，通过抑制细胞分化和促进细胞增殖来影响血管壁细胞排列［36］。过度增殖的血管平滑肌细胞是引起高血压的重要病理机制。Gaál等［37］通过全基因组关联研究发现，在芬兰IAs人群中，收缩压与PRDM6基因单核甘酸多态性改变及IAs发生有关。Gewies等［38］使用基因剔除技术在PRDM6基因剔除小鼠中发现，完全剔除PRDM6基因小鼠将导致小鼠模型心血管管壁发育异常，出现血管畸形和膨大，在小鼠胚胎期是致死因素，证明PRDM6基因在心血管发育中是必不可少的关键因素，可能与IAs成因有关。

1.9 CDKN2B-AS1基因 CDKN2B-AS1基因即ANRIL基因，位于常染色体 9p21.3位置［39］。Foroud等［40］通过全基因组关联研究发现，CDKN2B-AS1基因 rs6475606 SNP位点与SOX17基因 rs1072737 SNP位点是 IAs的易患位点。CDKN2A基因功能是编码两种蛋白质即p16INK4A蛋白质和p14ARF蛋白质，CDKN2A基因第1号外显子周围，不同剪切部位碱基突变可形成不同的阅读框，可引起基因转录水平变化;另外，CDKN2B基因是一种调节基因，编码p15INK4B蛋白质，这种蛋白质是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂，能通过Rb和p53肿瘤抑制信号通路参与到血管壁细胞增殖周期中;这些基因位点突变很可能通过表观遗传修饰机制调控基因的表达水平［41］。Visel等［42］在剔除 CDKN2B-AS1 基因 3＇端的转基因小鼠模型中发现，转基因小鼠主动脉平滑肌细胞存在明显过度增殖和衰老减缓迹象，而正常对照小鼠平滑肌细胞却没有变化，充分证明CDKN2B-AS1基因3'端单核苷酸多态性位点改变对 IAs有影响。Yasuno等［43］研究显示，CDKN2B-AS1基因单核苷酸多态性位点改变可影响细胞生长周期，同时减弱心血管中CDKN2A基因和CDKN2B基因转录表达量，这种机制与动脉粥样硬化性血管疾病形成有关。

2 IAs家族遗传特征及相关疾病

在对IAs家系连锁分析研究中发现，染色体上有10个连锁区域与 IAs有关，包括染色体 1p34.3～p36.13、5q23.2、7q11、19q13、Xp22［44-46］。另外，Kissela 等［47］通过连锁分析发现，IAs发病有明显的家族聚集性，IAs家系研究发现在第一代人群中IAs发病率为10%，在第二代人群中IAs发病率提高到了15%。Ronkainen等［48］研究散发SAH与家族性SAH人群，发现在SAH发病率中，第一代亲缘家庭发病率相比普通散发人群SAH发病率高3～7倍;同样，与普通人群相比在第二代亲缘家庭中SAH发病率与第一代亲缘关系家庭相类似。Torres等［49］在对IAs人群研究时发现，IAs患者查体时发现有10%患者伴有常染色体显性多囊肾疾病;与之相关的两个基因PKD1基因和PKD2基因已经被定位在常染色体16p13.3位置和4q21位置，其中PKD1基因表达蛋白激酶D1，PKD2基因表达蛋白激酶D2;进一步研究还发现，PKD1基因和PKD2基因与多囊肝疾病和血管异常有关，并且蛋白激酶D1比蛋白激酶D2作用要强。另外，研究表明，和IAs共同遗传的疾病还分别有多发性神经纤维瘤1型、马方综合征［50］、多发性内分泌瘤1型［51］，弹性纤维假黄瘤和遗传性毛细血管扩张症［52］。可见，IAs病理机制与多种疾病有相同点，不但在颅内动脉产生影响，还能引起其他重要器官血管异常。

3 小结

IAs发病形成的病理机制复杂，目前研究证实环境因素和遗传因素共同决定IAs的形成。经人群研究发现，遗传因素在IAs形成中起很大作用，因此研究IAs相关易患基因可为该病预防、诊断提供新的方法。随着第二代测序系统的应用和全基因组关联分析技术的发展，大量IAs相关报道发现，多个基因及大量单核苷酸多态性位点与IAs的发生、发展有密切关系。这些研究可为今后基因相关功能研究提供有力的理论依据。

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