活血化瘀中药抗肺癌作用机制研究进展

朱 盼，李泽庚

(安徽中医药大学，安徽 合肥 230038)



活血化瘀中药抗肺癌作用机制研究进展

朱 盼，李泽庚*

(安徽中医药大学，安徽 合肥 230038)

抗肺癌中药是当前临床研究的热点。对近年来有关活血化瘀中药治疗肺癌的研究进展进行综述，阐述其治疗肺癌作用机制，以期为临床治疗和新药研发提供参考。

肺癌；活血化瘀；综述

肺癌是临床最为常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率与死亡率明显增高。2010年，肺癌成为我国恶性肿瘤患者发病和死亡的首要因素[1]，其发病率及死亡率呈升高的趋势。因此，寻找新的有效抗癌药物一直是医务工作者关注的重点。

中医认为，肺癌主要由正气内虚、邪毒外侵、痰浊内聚、气滞血瘀、阻结于肺、肺失肃降等所致，是以咳嗽、咯血、胸痛、发热、气急为主要临床表现的恶性疾病[2]。瘀血是导致肺癌发病的重要因素，因此活血化瘀为治疗肺癌的重要原则。近年来，中药及其提取物抗肿瘤机制作用成为广大学者研究的热点，活血化瘀中药应用广泛。对近年来有关活血化瘀中药治疗肺癌的研究进展进行综述，阐述其治疗肺癌作机制，以期为临床治疗和新药研发提供参考依据。

1 具有抗肺癌作用的活血化瘀中药

活血化瘀药物主要功效为通利血脉、促进血行、消散瘀血，临床常用于治疗瘀血病症。 该类药物性味多为辛、苦、温，辛则能散、能行，苦则通泄，均入血分，故可行血活血，使血脉通畅，消散瘀滞。其中，具有抗肺癌作用的活血化瘀中药包括川芎、 姜黄、丹参、红花、鸡血藤、苏木、莪术、斑蝥、马钱子、土鳖虫等。

1.1 川芎

川芎为“血中之气药”，具有活血行气、祛风止痛之功效，内含川芎嗪、藁本内脂、阿魏酸及内脂素等成分。杨栋等[3]研究发现，川芎嗪对肺癌细胞PG-BE1的VEGF(血管内皮生长因子)、HIF-1α(低氧诱导因子)表达具有抑制作用。胡家才等[4]研究发现，川芎嗪抑制低氧状态下肺癌A549细胞增殖的作用机制可能与其能够下调A549细胞HIF-1α mRNA和蛋白的表达等有关。刘志良等[5]实验结果显示，川芎嗪对小鼠小细胞肺癌血管的生长有抑制作用，其作用机制主要为抑制VEGF的表达、降低肿瘤微血管密度等。

1.2 姜黄

姜黄性辛、苦、温，具有活血行气、通经止痛之功效，现代研究表明姜黄的有效成分姜黄素可通过多种途径发挥抗肺癌作用。例如，姜黄素抑制肺癌细胞迁移的作用与抑制细胞内LIMK-1和cofilin蛋白磷酸化有关，并进一步揭示了姜黄素可下调Rho GTP酶基因的表达，进而调控肺癌细胞微丝骨架结构，可抑制肺癌细胞体外增殖和转移[6-8]；上调caspase-3及p53的表达，抑制人肺癌干细胞在体外的增殖和侵袭[9]；上调Smad7和下调Smad3表达，减少TGF-β1的表达，抑制肺癌细胞的生长[10-11]；下调miR-186*的表达[12]，调节肺癌细胞内氧化还原状态[13]，诱导肺癌细胞凋亡，也有实验表明姜黄素可抑制A549肺癌细胞增殖并诱导其自噬，作用机理可能与mTOR信号通路有关[14]。林清认等[15]研究发现，姜黄素对人体NCI-H446细胞具有放疗增敏作用，其机制与诱导人体NCI-H446细胞凋亡和上调 p53、p21 蛋白及下调Bcl-2/Bax的表达有关。汪丛丛等[16]研究发现，姜黄素抑制肺癌细胞血管形成的作用机制可能与抑制Wnt/β-catenin信号通路活性有关。

1.3 丹参

丹参性苦，微寒，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神之功。《本草纲目》谓其“能破宿血，补新血”，另有“一味丹参散，功用四物汤”之说，为调理血分之首药。徐亚东等[17-20]通过一系列实验研究发现：丹参可有效抑制肿瘤细胞β-catenin的异常表达，使肿瘤细胞停滞于G0、G1期，起到抗肿瘤的作用；通过抑制小鼠Lewis肺癌Cyclin D1的异常表达，降低肿瘤细胞COX-2的表达，达到抑制小鼠Lewis肺癌的生长；抑制肺癌细胞p53的表达，增强p16的表达。研究[21-22]发现，丹参酮ⅡA(TanⅡA) 可上调Bax、下调Bcl-2的表达，抑制小鼠Lewis肺癌PCNA的异常表达，从而达到抑制肿瘤生长的目的，同时丹参酮ⅡA与环磷酰胺有协同作用。陶丽等[23]实验证明，丹参素抑制A549细胞的作用机制在于清除ROS，进而抑制Akt、ERK1/2的磷酸化，下调Nrf2的表达。此外，丹参抑制肺癌细胞增殖的作用机制为下调survivin，上调Bax[24]；上调P27、抑制CDK2，会导致非小细胞肺癌细胞(NCI-H520细胞)周期S阻滞[25]。文献表明，丹参联合5-Fu(5-氟尿嘧啶)化疗[26]方案在逆转多药耐药[27]方面发挥着重要作用。

1.4 红花

红花归心、肝经，具有活血通经、祛瘀止痛之功。张晓莉等[28]研究发现，红花多糖可抑制肺癌细胞的生长及转移，增强T淋巴细胞的增殖能力，在肿瘤免疫中发挥着重要作用。研究表明，红花多糖抗肿瘤作用机制可能与增强CTL、NK细胞的毒活性有关[29]。谢军平等[30]研究表明，羟基红花黄色素A不仅可抑制Lewis肺癌小鼠肿瘤生长，还可降低小鼠Lewis肺癌移植瘤组织中VEGF的表达，从而抑制肿瘤血管的生成。

1.5 鸡血藤

鸡血藤为豆科植物密花豆的干燥藤茎，可行血补血、调经、舒筋活络。富琦等[31-32]研究结果提示，鸡血藤提取物SSCE具有体内抗肿瘤活性，同时有抗转移功能，作用细胞周期为G1期，可刺激造血，促进骨髓增殖，与化疗药物合用还可减轻其骨髓抑制作用。王燕等[33]研究结果显示：鸡血藤黄酮类有效部位(即SSCE) 可诱导人非小细胞肺癌A549细胞发生凋亡，改变线粒体形态，且降低其线粒体膜电位。唐勇等[34]实验表明，调控细胞周期可能是鸡血藤活性成分的主要抗癌机制之一。

1.6 莪术

莪术性辛、苦、温，具有破血行气、消积止痛之功，其主要成分为挥发油类成分。现代实验研究[35]表明：莪术油可抑制肺癌A549细胞增殖，阻滞细胞周期，其机制可能与上调组织蛋白酶K表达水平有关。 王娟等[36]观察莪术醇对肺癌细胞A549的增殖抑制作用，其作用机制与下调NF-κB活性和VEGF的蛋白表达有关。陈旭等[37]研究认为，莪术醇主要是通过上调聚ADP核糖聚合酶蛋白的表达，进而将A549细胞凋亡诱导因子(AIF)转位到细胞核，并通过非依赖caspase途径介导肺癌A549细胞的凋亡。

1.7 斑蝥

斑蝥性辛、热，大毒，具有破血逐瘀、散结消癥、攻毒蚀疮之功效，其主要成分为斑蝥素，此外还含有油脂、蚁酸等。刘云等[38]实验表明，斑蝥素酸镁对H1299和A549两种人肺腺癌细胞具有抗肿瘤作用。赵良中等[39]采用人非小细胞肺癌A549细胞和小鼠肺癌Lewis细胞分析去甲基斑蝥素的抗肿瘤作用，研究发现去甲斑蝥素对人和小鼠肺癌的作用机制可能是通过下调ERK1/2信号途径而抑制肿瘤增殖。

此外，马钱子[40]、土鳖虫[41]等中药均具有不同程度的抗肺癌作用，活血化瘀中药主要通过抑制肺癌的生长及转移，诱导细胞凋亡等，发挥其抗肺癌的作用。

2 结语

肺癌属于中医学中肺积、息贲、癥瘕、积聚等范畴。现代医学研究发现：大多数肺癌患者存在不同程度的血瘀证候，具体表现为血黏度增高、微循环障碍和血流变异常等病理改变。活血化瘀法为抗肿瘤的重要治法之一，其剂型有单药、成药及注射液等，治法包括内治和外治。活血化瘀中药可降低血黏度，改善微循环功能，调节血液流变学，可破坏肺癌增殖、转移所需的环境及物质，阻止肺癌细胞的沉积与黏附，进而降低肺癌发生增殖和转移的危险性。目前，活血化瘀中药研究主要集中在抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、提高机体免疫力、抑制血管生成及调控信号通路等方面，且往往是互相联系、彼此交织的，因此药物治疗肺癌的作用机制还有待深入研究。此外，临床用药不能因肺癌患者有血瘀证候的表现就一味使用大剂量的活血化瘀药物，还应在中医辨证论治指导下，遵循方剂配伍原则合理运用。

近年来，有学者利用超声分子成像技术定量评估肿瘤微血管的生成，以研究靶向超声造影后肿瘤微循环定量测量参数与恶性肿瘤组织增殖活性及其微血管密度的相关性，为临床应用活血化瘀中药治疗肺癌提供一定的依据。现代医学认为，肿瘤生长依赖于新血管的生成，在肿瘤侵袭转移的过程中发挥着重要作用。以往抗肿瘤方法主要采用抗血管生成疗法，有学者认为使用活血化瘀中药治疗，会加剧肿瘤的增殖和转移。肿瘤患者体内新生的血管往往结构不完整，形态杂乱无章，在一定程度上阻碍某些药物到达病灶部位。因此，在抗血管生成中，肿瘤血管正常化受一定的关注，笔者认为包括活血化瘀中药在内的中草药在肿瘤血管正常化方面应有所突破。

活血化瘀中药广泛用于治疗肺癌，最关键在于其化学成分。因此，深入研究活血化瘀中药有效成分的提取、分离，研究其抗肺癌作用机制，使其在分子生物学、药理学、药物提取及临床应用和新药开发方面可取得更多的突破，充分发挥现代中医药的优势。

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(责任编辑：李岚春)

Advances in Studies on The Mechanism of Anti-Lung Cancer by Blood-Circulation-Activating Traditional Chinese Drugs

Zhu Pan,Li Zegeng*

(Anhui University of Chinese Medicine,Hefei 230038,China)

The research of anti-lung cancer in Chinese Medicine is the hot spot of lung cancer.To review the progress of anti-lung cancer by blood-circulation-activating traditional Chinese drugs recent years,the mechanism described is to enlighten the clinical treatment and the research of new drugs.

Lung Cancer;Blood-circulation-activating;Review

2015-08-21

朱盼(1990-)，女，安徽中医药大学硕士研究生，研究方向为中医药防治呼吸系统疾病。

李泽庚，男，安徽中医药大学教授，博士生导师，研究方向为中医药防治呼吸系统疾病。E-mail：Li6609@126.com

R285.5

A

1673-2197(2015)21-0047-03

10.11954/ytctyy.201521019