警惕血友病A 合并艾滋病和丙型肝炎感染患者的非酒精性脂肪性肝病

孙洪清 肖 宏 张志勇

我国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发生率已远远高于酒精性脂肪性肝病(AFLD)，并呈现年轻化趋势。中国疾病预防控制中心最新报道，脂肪性肝病严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的位居第2 位的肝病。上海、广州、香港等发达地区成人NAFLD 发生率约为15%。大量证据表明，NAFLD 现已成为西欧、美国、澳大利亚、日本慢性肝病的首要病因。随着肥胖和糖尿病患者的增多，NAFLD 发生率很有可能在下一个10 年内显著增加。

众所周知，生物学因素(如个体差异、性别、年龄和种族等)、行为因素(如饮食、肥胖、吸烟、紧张、饮酒、饮咖啡和锻炼等)、临床因素(如内分泌或代谢性疾病、肾脏疾病、肝胆疾病及其他疾病)和用药因素(如应用抗高血压药、免疫抑制剂及雌激素等)均可发生NAFLD。血友病A 合并HIV/HCV 感染的患者是3 种疾病多种因素集于一体，NAFLD 的发生率和病死率就更高了。

更令人担心的是，查出NAFLD 之后，到医院进一步检查和治疗的患者寥寥无几，误以为NAFLD 不是疾病无需治疗。其实，NAFLD 不仅是一种独立疾病，还会引起多种并发症。NAFLD 长期患病不仅会引起肝硬化，而且NAFLD 患者的高血糖、高血压和高脂血症发生率与常人相比提高了1 ～2 倍，最终可导致或加重糖尿病、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的发生和进展，因而NAFLD 临床防治价值凸显。

一、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病发生率正在上升

1.血友病A 合并非酒精性脂肪性肝病的发生率正在上升:血友病A 患者因为自幼自发性出血，常伴有重症贫血、营养不良、大多消瘦。笔者门诊现存活的80 例血友病A 合并HIV/HCV 患者，通过输Ⅷ因子、抗HCV 和抗HIV 等综合治疗后，出血情况逐渐减少，营养状况改善，肥胖率上升，血糖、甘油三酯(TG)明显上升，因为这些患者活动后会加重出血，基本处于不运动，长期缺少锻炼等状态，合并NAFLD 的发生率正在上升。

Revel-Vilk 等［1］研究发现，170 例年龄＜18 岁的血友病男孩，其中25 例体重指数(BMI)为肥胖(14.7%，95%CI:9.7% ～20.9%)。肥胖率比一般的同年龄段人群高。严重血友病男孩与肥胖的发生率增加有关。在血友病男孩群体中NAFLD 是肝脏疾病常见原因。

2.艾滋病合并非酒精性脂肪性肝病的发生率正在上升:艾滋病患者中NAFLD 的流行病学特征并未完全清楚，但越来越多的研究显示HAART 药物是肝细胞脂肪变的重要原因，药物通过抑制线粒体聚合酶γ 的合成，并破坏脂质代谢，导致脂质在肝细胞内异常沉积，出现高脂血症和肝脏脂肪变。苏彬等报道HIV/AIDS 患者用核苷类(NRTIs)药物治疗有较高的脂肪代谢障碍发生率，主要发生在治疗后的1 ～2 年。Xiao 等［2］研究发现，在163 例HIV 感染者中，75 例(46%)被确定为有肝细胞脂肪变性。在多变量logistic 回归模型中肝脏脂肪变性危险因素是:高TG 血症(OR=1.086，P =0.026)，代谢综合征(OR =2.092，P=0. 024)和使用NRTIs 类药物(OR =2. 11，P =0.001)，司他夫定(OR =3.75，P =0.010)，奈韦拉平(OR=0.41，P =0.003)。国外文献报道AIDS 患者在抗病毒治疗后代谢综合征的发生率为14% ～25%。美国研究者发现，AIDS 患者在HAART 后易出现高TG 血症，同时合并低高密度脂蛋白血症。Nishijima 等［3］研究显示，亚洲人HIV/NAFLD 发生率与西方国家一样。Oka 等［4］报道，AIDS 患者HAART 引起血 脂 异 常。Kiage 等［5］发 现 HAART 后 TC ≥5.18mmol/L(P=0.030)可增加心血管疾病(CVD)的风险。Guaraldi 等［6］报道病毒相关性脂肪肝的发生率为47%。多因素Logistic 回归分析显示，HIV、HIV/HCV 发生NAFLD 的危险比(OR)分别为3.99、3.76。Lemoine 等［7］观察，有30% ～40%的HIV 感染者发生代谢紊乱、脂肪变性和NAFLD。Rivero -Juárez 等［8］报道发生在艾滋病患者中不明原因的肝损伤主要由NAFLD 引起。Ongolo - Zogo 等［9］报道，HAART 117例艾滋病患者导致51 例脂肪代谢障碍，脂肪肝的总发生率为28.2%。Woreta 等［10］报道HIV/HCV 合并感染患者中13%有脂肪肝。Lesi 等报道在非洲HIV阳性患者HAART 42 个月，13.3%有肝细胞脂肪变性。TC ＞200mg/dl，LDL - C ＞130mg/dl，空腹血清TG ＞150mg/dl 分别在28%、24%和35%。脂肪肝的存在与肝肿大和LDL -C 升高显著相关(P =0.030，P=0.010)。Muhammad 等［11］研究发现，HAART 与高血压、肥胖和代谢综合征的发生有很高的相关性。Jain 等［12］报道HAART 后，生长激素降低可导致脂质代谢异常。

3.丙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病的发生率正在上升:目前认为HCV 结构蛋白和非结构蛋白与脂蛋白、载脂蛋白之间的直接结合，导致肝细胞脂类代谢障碍是肝脂肪变发生的主要机制。甚至HCV RNA 本身也具有结合脂蛋白、载脂蛋白的作用，是肝脏脂肪变形成的重要机制。全球约3%(1.7 亿)的人感染HCV，研究显示慢性丙型肝炎患者中NAFLD的发生率约为普通人群的2.5 倍，约50%的患者存在肝细胞脂肪变性。西方国家NASH 检出率为7% ～11%，但日本仅1.2%。Xiao 等［2］报道慢性HCV 感染合并脂肪肝发生率为53.57%。HIV/HCV 合并感染患者中20.6%存在脂肪肝。Logistic 回归多变量分析发现，高TG 血症(OR =1.76，P =0.010)、低高密度脂蛋白血症(OR =0.14，P =0.049)和HAART 持续时间(OR=1.03，P =0.006)是脂肪肝发生的独立危险因素。Cross 报道112 例未经治疗的HCV 患者，63%的Ⅲ型HCV 感染者、40%的Ⅰ型HCV 感染者和27%的Ⅱ型HCV 感染者发生了肝细胞脂肪变，21%患者发生肝纤维化。多变量分析显示，肝脂肪变与肝细胞纤维化进展密切相关。Lok 等在1050 例HCV患者的肝活检标本中发现，72% 的患者有脂肪肝。Borghi 等［13］研 究显示，HCV/HIV合并感染率为52.2%，脂肪肝在HIV/HCV 合并感染中的发生率(47.8%)比在HCV 单纯感染中的发生率(33.0%)高(P=0.003)。特别是HCV 基因Ⅲa 型感染者脂肪变性发生率明显高于其他型。Bedimo 报道HIV/HCV 合并感染增加血脂异常。其中白色人种也是血脂异常的独立危险因素(73. 8% vs 50. 7%，RR =2.32，95% CI:1. 44 ～3. 76，P = 0. 001)。Kakinami等［14］报道HIV/HCV 感染HAART 开始后比较TC/HDL-C 比值，增加心血管疾病发生率。

二、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病病死率正在上升

普通成人NAFLD 发生率高达20% ～33%，其中至少10% ～15%为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者10 年内肝硬化发生率为15% ～25%，且脂肪性肝硬化患者会有30% ～40%最终死于肝病，死亡原因包括亚急性肝衰竭、肝癌和移植肝复发等。因此NAFLD 越来越被视为是导致肝相关性疾病发生率和病死率升高的主要原因之一，已引起人们的广泛关注。

东欧的一项研究显示，非酒精性脂肪肝可以使50 岁以下的患者寿命缩短4 年，50 岁以上的患者寿命缩短10 年。Soriano 等［15］报道肝脏疾病仍然是HIV 感染者住院和死亡的主要原因之一。重要的病因包括酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎以及合并感染HBV 和HCV。Adams 等报道420 例NAFLD 患者，其中8 例在初诊时就已发生脂肪性肝硬化，在长达7.6 年左右的随访中，有91 例并发2 型糖尿病，94 例发生高血压，随访中有53 例死亡，病死率达12.6%。Matteoni 等对132 例NAFLD 患者随访8.3 ±5.4 年，共有48 例(36%)死亡，其中肝病相关死亡主要见于重度NASH 组。Leon 等对420 例脂肪肝患者随访7.6 ±4.0 年，发现12.6%患者死亡，存活率低于同期普通人口存活率。Dam -Larsen 对NAFLD 和AFLD两组患者随访20.4 年和21.0 年，结果NAFLD 患者死亡的主要原因是心血管疾病和癌症。Arase 等［16］观察1600 例NAFLD 患者8.2 年，结果患恶性肿瘤的数量NAFLD 组为167 例，HCV 组为395 例。Soresi等［17］的研究显示，80.3%的HCV 和72%的HBV 患者发生肝癌(P=0.005)。

三、血友病A 合并HIV/HCV 感染患者的非酒精性脂肪性肝病经济负担正在上升

由于缺乏有效防治措施，NAFLD 不仅导致患者生活质量下降和预期寿命缩短，其沉重经济负担还使家庭和社会不堪重负，NAFLD 已经是目前最为突出的公共卫生问题。美国疾病预防与控制中心的研究人员发现，2006 年脂肪肝的经济损失约942 亿美元由联邦、州和地方政府买单，另外929 亿美元或41.5%由患者及其家人承担。澳大利亚每年患NAFLD 病有550 万例，年经济负担超500 亿美元。我国每年因肝病造成的直接和间接的经济损失约9000 亿元人民币。

四、展 望

目前对血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 的发病机制尚未阐明。人体脂肪代谢过程是非常复杂的。尽管目前肥胖症是脂肪肝最常见的病因，但并非所有脂肪肝均由肥胖引起，消瘦者也可发生脂肪肝。因热量不足、缺乏营养而消瘦的，会造成血液内游离脂肪酸进入肝脏合成的脂肪增多，但是又不能在肝脏内正常转化成脂蛋白运送出肝，也容易发生肝内堆积导致脂肪肝。营养不良、L -肉毒碱缺乏状态、磷中毒、药物性肝损害、病毒性肝炎(HCV、HBV)、甲状腺功能亢进或减退、重症贫血和慢性心肺功能不全等都是消瘦者患脂肪肝的常见原因。心理、工作压力对人体的内分泌系统也会有影响，引起代谢方面的紊乱。

另外NAFLD 的抗HCV 治疗持续病毒学应答率(SVR)低，特别是HIV/HCV、HCV/脂肪肝、HIV/HCV/脂肪肝合并感染患者的SVR 更低。一项对儿童慢性丙肝合并脂肪肝的研究发现，合并脂肪肝的患儿肝纤维化更严重，且对干扰素的应答率较低，合并脂肪肝的持续应答率为23%，而无脂肪变患者的SVR 可达53%。Soresi 等报道112 例慢性丙型肝炎患者(其中64.3%合并肝脂肪变)应用聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，SVR 为41.1%，其中72 例合并脂肪变的患者SVR 仅33.3%，明显低于无肝脂肪变者(55%)，提示肝脂肪变会削弱干扰素的长期疗效。

综上所述，NAFLD 已经对人类健康和社会发展构成了严重威胁。NAFLD 涉及肝脏病学、内分泌学以及心理学和营养学等多学科，是当代医学领域的新挑战。因此临床医生必须予以足够的重视，对患者进行及时的诊断和有效的治疗，深入对血友病A 合并HIV/HCV 患者NAFLD 发病机制的研究，提高抗HCV 治疗的病毒学应答率。

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