雷替曲塞腹腔灌注化疗在进展期贲门癌治疗中的应用研究

吕会来，张 丽，温士旺，李 勇，张月峰，田子强

(1. 河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050091；2. 河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051)

雷替曲塞腹腔灌注化疗在进展期贲门癌治疗中的应用研究

吕会来1，张 丽2，温士旺1，李 勇1，张月峰1，田子强1

(1. 河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050091；2. 河北医科大学第三医院，河北 石家庄 050051)

目的探讨雷替曲塞腹腔灌注化疗在手术治疗局部进展期贲门癌中的应用价值。方法根据治疗方法不同将进展期贲门癌患者60例分为2组，治疗组30例行手术治疗并在术中腹腔灌注雷替曲塞，对照组30例给予常规手术治疗。观察2组术前及术后白细胞计数、肝肾功能、细胞免疫指标变化，统计2组胸腔引流时间及胃肠道功能恢复时间，比较2组围术期并发症及不良反应发生情况，随访2组1，3，5年生存率。结果2组术前及术后白细胞计数、肝肾功能及各项细胞免疫指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；术后2组胸腔引流时间、胃肠道功能恢复时间、并发症及不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗组1，3，5年生存率均明显高于对照组(P均<0.05)。结论雷替曲塞术中腹腔灌注化疗能够提高局部进展期贲门癌患者的长期生存率，且安全性高，值得推广应用。

进展期贲门癌；手术；雷替曲塞；腹腔灌注化疗；安全性

贲门癌是消化道常见的恶性肿瘤，虽然诊断和治疗方法在不断改进，但其预后仍然很差。2000年WHO提出胃食管结合部腺癌概念代替贲门腺癌,本文仍沿用传统贲门癌概念。到目前为止，外科手术仍是治疗贲门癌及延长患者生命最有效的方法，但术后长期生存率仍难以满意，其中术后复发率和转移率较高是患者术后死亡的主要原因[1]，而复发的主要原因多是由于术中未完全清除肉眼无法分辨的微小病灶。因此，为了提高局部进展期贲门癌患者的生存率，临床治疗中也提出了不少的辅助治疗手段。2009年1—12月，笔者观察了术中腹腔灌注雷替曲塞对局部进展期贲门癌治疗效果的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期河北医科大学第四医院胸外科收治的局部进展期贲门癌患者60例，均为初次治疗且术前均经胃镜病理学证实为进展期贲门癌(以浸润深度、淋巴结转移和邻近脏器侵犯情况为准)，无肝脏、肺脏、脑、骨等器官远处转移，入院前均未接受过放化疗及其他抗肿瘤治疗，KPS评分≥80分，无严重内科疾病，均能耐受化疗及手术治疗。按治疗方法不同将患者分为2组：治疗组30例，男21例，女9例；年龄52～67(54±4.8)岁；TNM分期Ⅱ期8例，Ⅲa期12例，Ⅲb期10例；乳头状腺癌11例，管状腺癌7例，低分化癌5例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌3例。对照组30例，男19例，女11例；年龄48～70(56±5.4)岁；TNM分期Ⅱ期6例，Ⅲa期14例，Ⅲb期10例；乳头状腺癌10例，管状腺癌5例，低分化癌7例，黏液腺癌4例，印戒细胞癌3例，未分化癌1例。2组年龄、性别、病理类型及分期比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组均常规经左胸行贲门癌根治性切除、食管胃弓下吻合手术。治疗组在手术结束前将经30 mL生理盐水稀释后的雷替曲塞(商品名：赛维健，南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20090325)2.5 mg/m2灌注喷洒至病灶切除区域、贲门后壁所靠后腹壁、残胃周围、胃左动脉残端、食管裂孔周围膈肌等区域。2组术后4周开始给予4～6个周期辅助化疗，化疗方案：奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注第1天，左亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注第1—5天，5-氟尿嘧啶(5-Fu)500 mg/m2静脉滴注第1—5天，每3周为1个周期。如有术后局部复发转移者辅以放射或介入等综合治疗。

1.3观察指标 ①2组分别于手术前1 d和手术后7 d早晨空腹时静脉采血，查肝肾功能、血常规、NK细胞活性及T细胞亚群水平。②统计2组胸腔引流时间及胃肠道功能恢复时间。③比较2组围术期并发症及不良反应发生情况。④随访2组术后1，3，5年生存率，截止日期为2014年12月，随访时间8～60个月，中位随访时间36个月。

1.4统计学方法 采用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计数资料采用2检验；计量资料用均数±标准差表示，采用t检验；Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank统计分析进行显著性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组手术前后肝肾功能、白细胞计数及细胞免疫功能比较 术前1 d及术后7 d 2组肝肾功能、白细胞计数及细胞免疫功能指标比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组手术前后肝肾功能、白细胞计数及细胞免疫功能比较

2.22组胸腔引流时间及胃肠道功能恢复时间比较 治疗组胸腔引流时间(6.0±1.2)d, 胃肠道功能平均恢复时间4.6 d；对照组胸腔引流时间(5.8±0.8)d，胃肠道功能平均恢复时间4.2 d。2组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.32组围手术期并发症及不良反应发生情况比较 2组均未发生腹腔感染，均无死亡病例；2组围手术期并发症发生率及不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表2。

表2 2组术后并发症及不良反应发生情况比较 例

2.42组术后1，3，5年生存率比较 治疗组1，3，5年生存率均明显高于对照组(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

贲门癌是我国常见的恶性肿瘤之一，虽然早期诊断率有所上升，但进展期病变仍占近90%[2]。近年来虽然手术技术水平明显提高，但患者术后无病生存期仍然难以显著延长[3-4]。有研究发现治疗失败的病例中约53%的患者仅有局部复发而无远处转移[5]，局部复发多因手术未能完全清除肉眼无法见到的微小转移灶和残留灶所致。所以，要达到改善贲门癌患者预后的目的，临床治疗中除了要通过规范化的根治性手术和系统清扫区域淋巴结外，杀灭手术前已经存在或手术中脱落的肿瘤细胞是目前外科治疗和防治肿瘤复发的主要途径。资料显示，手术后残留癌灶24 h内进入增殖状态，增殖比率高，几乎所有细胞均可进入G1、S期，此时癌细胞对化疗药物异常敏感，也是消灭残留灶、降低复发率的最佳机会[6]，因此术中植入化疗药物，抓住了残留癌灶对化疗高度敏感的时间窗。同时术中腹腔灌注化疗药物在组织中分布呈明显阶梯性，对癌组织、大网膜及淋巴系统具有较高的选择性[7]，可增加局部及淋巴中药物浓度，降低局部复发及淋巴转移的发生率；药物经腹膜吸收入体循环，随血液再次到达肿瘤组织，对肿瘤产生“双路治疗”作用；药物经门静脉吸收，对术前术中未发现的微小肝转移更为适宜。

表3 2组术后1，3，5年生存率比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

腹腔灌注化疗药物应选择敏感性高、分子量大、脂溶性差、对组织渗透力强、腹腔清除率低、不良反应小的药物。当前5-Fu仍是贲门癌化疗的一线药物，但腹腔灌注5-Fu水溶制剂作用时间短、吸收快，使癌细胞更容易产生5-Fu分解酶-DPD酶，可以将5-Fu分解为无活性代谢产物二氢氟尿嘧啶，当肿瘤细胞中DPD酶增多后，5-Fu的分解加快，容易产生心脏毒性以及耐药[8]。其替代品缓释氟尿嘧啶植入剂也因其化学刺激易造成腹腔出血、加大肠粘连概率、部分患者不能耐受高分子材料植入剂、术后部分患者不良反应大等缺点而限制广泛使用。

雷替曲塞作为水溶性胸苷酸合成酶(TS)的特异性抑制剂，能通过还原型叶酸甲氨蝶呤细胞膜载体被细胞主动摄取，在细胞内代谢成多种聚合谷氨酸类化合物，该化合物通过抑制胸苷酸合成酶活性，从而抑制细胞DNA的合成而发挥更强的抗肿瘤作用，并且该药在细胞内储留，可以长时间(半衰期198 h)发挥作用。此前雷替曲塞作为5-Fu替代物与奥沙利铂联合用于大肠癌、胃癌、乳腺癌的术后化疗[9-10]，近年来雷替曲塞用于直肠癌根治术中经直肠上动脉灌注化疗以及腹腔给药的安全性已得到初步证实[11-12]。

本研究结果显示，2组术后白细胞计数、肝肾功能、各项细胞免疫指标及胸腔引流时间、胃肠道功能恢复时间、并发症发生率比较差异均无统计学意义，2组均无死亡者；治疗组1，3，5年生存率均明显高于对照组。表明雷替曲塞术中腹腔灌注化疗对患者骨髓、肝肾功能及机体免疫功能均无明显影响，且未延长拔除胸腔闭式引流管的时间，亦未增加吻合口瘘等围手术期并发症及不良反应，还可明显提高生存率，说明贲门癌术中腹腔灌注推荐剂量的雷替曲塞安全可靠，能够改善局部进展期贲门癌患者的预后，与Westphal等[13]的观点一致。

综上所述，雷替曲塞术中腹腔灌注化疗并没有明显增加患者围手术期并发症及不良反应发生率，且能够明显提高患者术后长期生存率，值得推广应用。

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Study on the application of raltitrexed intraperitoneal infusion chemotherapy in the treatment of advanced gastric cardial cancer

LYU Huilai1, ZHANG Li2, WEN Shiwang1, LI Yong1, ZHANG Yuefeng1, TIAN Ziqiang1

Objective It is to investigate the application value of raltitrexed intraperitoneal perfusion chemotherapy during operation of advanced gastric cardial carcinoma. Methods 60 patients with local advanced gastric cardial carcinoma were divided into two groups according to the treatment method, 30 cases in treatment group were treated with raltitrexed intraperitoneal perfusion chemotherapy during the radical operation, whereas the remaining 30 cases in control group underwent surgical treatment only. The liver and kidney functions, WBC, immunity index which measured on the 1 day of pre-operation and the 7th day of post-operation respectively were compared. The time of abdominal drainage and gastrointestinal function recovery in the two groups were observed. The other aspects such as the operative complication, the toxicity of chemotherapy, and the mortality and survival rate between these two groups were compared.Results There were no significant differences in liver and kidney functions, WBC and immunity index between the two groups in pre-operation and post-operation (allP>0.05); and there were no significant differences in the operative complication incidence, the toxicity of chemotherapy between the two groups (allP>0.05). The survival rate of 1-, 3-, 5- year in the treatment group were markedly higher than those in the control group (allP<0.05). Conclusion Raltitrexed intrapertioneal perfusion chemotherapy during operation can improve the long-term survival rate of patients with local gastric cardial cancer, it is safe, and is worthy of popularization and application.

advanced gastric cardial carcinoma; operation; raltitrexed; intrapertioneal perfusion chemotherapy; safety

吕会来，男，主治医师，博士，主要从事胸部肿瘤基础与临床研究。

田子强，E-mail:tizq12@vip.163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.33.007

R735.2

A

1008-8849(2015)33-3668-03

2015-06-01

(1. The 4th Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050091, Hebei, China; 2. The 3rd Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050051, Hebei, China)