创伤环境巨噬细胞表型的时空相关性及其对生物材料支架引导组织再生与修复的意义

郝绥绥 许海燕

(中国医学科学院基础医学研究所,北京协和医学院基础学院,北京100005)

创伤环境巨噬细胞表型的时空相关性及其对生物材料支架引导组织再生与修复的意义

郝绥绥 许海燕#*

(中国医学科学院基础医学研究所,北京协和医学院基础学院,北京100005)

炎症反应是机体对损伤和异物的正常应答，炎症的强度和持续时间影响生物材料在体内的相容性和稳定性。巨噬细胞是调控机体免疫和炎症反应的重要细胞，因此它对生物材料的响应性在认知材料-机体反应中有决定性作用。系统阐述巨噬细胞表型与机体创伤环境及对后期的修复和(或)再生、巨噬细胞表型与相关生物材料之间的相互作用，并对其未来发展方向进行评述。

巨噬细胞表型；创伤环境；生物材料；修复；再生

引言

创伤后的组织修复是生物进化过程中机体所获得的一种自我保护机制。在损伤因子的刺激下，机体调动一切可能的手段，使损伤组织得以修复。创伤修复过程由细胞、细胞因子、细胞外基质等共同参与完成，并在机体调控下呈现高度的有序性、完整性和网络性[1]。近年来，创伤修复与组织再生领域的研究重点从单纯追求愈合速度逐渐转变为重视愈合质量，并更加重视功能的恢复与组织的重建。

创伤修复过程高度有序地进行, 整个过程可划分为3个阶段: 炎症期、增殖期和重建期。单核/吞噬细胞不仅是先天性免疫与获得性免疫的重要效应细胞，而且在组织修复和重建中的功能也不可或缺。机体创伤后, 巨噬细胞被激活，其分泌的细胞因子在整个修复过程中均起着重要的调节作用。2003年，Gordan等明确地将抗病原微生物的高炎症状态的巨噬细胞定义为经典活化的巨噬细胞(classical activated macrophage)，归为M1型巨噬细胞，主要功能是识别并清除坏死组织、细胞碎片和病原体[2]；此后，低炎症状态的巨噬细胞被发现并被定义为替代性活化的巨噬细胞(alternative activated macrophage)，归为M2型，主要功能为抑制炎症反应和促进组织修复。Mantavani等对M2型巨噬细胞做了进一步的分类定义：由IL-4或IL-13诱导的巨噬细胞称为M2a；由免疫复合物、Toll样受体(TLR)和IL-1R配体诱导的巨噬细胞称为M2b；由IL-10、糖皮质激素或开环甾体类激素(如维生素D)诱导的巨噬细胞称为M2c[3]。M2a和M2b型巨噬细胞主要执行免疫调节功能，促进Th2免疫应答的发生；M2c巨噬细胞的主要功能是抑制免疫反应的发生，在组织重塑过程中发挥重要作用[4]。

1 巨噬细胞在不同组织创伤修复中的作用

1.1 骨骼肌组织

肌肉损伤后，多种免疫细胞被激活并募集到损伤处。这些免疫细胞，尤其是巨噬细胞，对于肌肉的修复与再生十分重要。通过心脏毒素诱导的肌肉急性损伤组织中有大量的巨噬细胞浸润。如果在注射肌肉毒素前选择性地将小鼠巨噬细胞敲除，则会减少肌肉的再生[5]。研究发现，肌肉损伤后1～2 d内开始迅速募集循环系统中的单核细胞，在炎症区域转化为巨噬细胞，释放细胞因子、趋化因子等，并吞噬坏死的组织碎片[6]。但也有文献报道，肌外膜和肌束膜内有大量的静息巨噬细胞，而在肌内膜中数量较少，这些巨噬细胞控制着肌肉损伤过程中免疫细胞的反应[7]。

不同活化状态的巨噬细胞控制着肌肉修复与再生过程中的不同阶段，成肌前体细胞的增殖与M1型巨噬细胞有关，而其分化和肌再生则与M2型巨噬细胞有关。外周血来源的单核细胞经LPS、IFN-γ处理可得到Ml型巨噬细胞，M1通过分泌IL-6、IL-lβ、高浓度TNF-α、VEGF和IL-13促进自身向成肌前体细胞迁移，刺激成肌前体细胞的增殖，并抑制其过早分化；M2型巨噬细胞则吸引成肌前体细胞向其迁移，并通过分泌TGF-β和低浓度TNF-α，刺激成肌前体细胞生成肌细胞以及成熟肌管，促进肌生成[8]。Bencze等将促炎性或抑炎性的人源巨噬细胞与成肌细胞一起注射到免疫缺陷小鼠的肌肉损伤处，结果表明，促炎性巨噬细胞可以提高注射的成肌细胞参与肌肉再生的能力，扩大增殖范围，增加迁移并延迟分化[9]。

1.2 心肌组织

在急性心肌梗死(AMI)的修复过程中，炎性细胞至关重要，其中最重要的是局部的巨噬细胞。在心肌的损伤及修复过程中，巨噬细胞的表型会发生动态改变，对急性心肌梗死后的心肌修复有积极作用[10]。AMI发生后，坏死的心肌通过释放细胞内的成分而激活机体固有免疫反应，通过Toll样受体(TLR)[11]、补体级联系统和活性氧系统(ROS)[12]等途径激活细胞核因子NF-κB，上调炎性趋化因子及其他细胞因子的合成，由此将炎性单核细胞募集到梗死心肌区并活化为巨噬细胞，使其通过吞噬作用清除坏死的细胞及基质残骸，从而消退炎性反应，促使机体进入心肌损伤后的修复。若除去外周血的单核细胞，可导致明显延迟心肌梗死后组织的修复过程，心肌梗死发生4周后，梗死区仍有未清除的细胞及组织碎片；与此同时，与组织修复密切相关的生长因子(如VEGF、bFGF等)的表达水平明显降低，新生血管及肌成纤维细胞密度显著减少[13]。Hori等将体外激活的巨噬细胞悬液局部注射至大鼠心肌梗死区，5周后计数心肌梗死区新生血管的密度、肌成纤维母细胞和自身募集单核或巨噬细胞的数量，并通过超声心动图评价心功能[14]。结果显示，在AMI发生后的早期移植巨噬细胞可促进血管化和组织修复，显著改善心室重塑和心脏功能。这些研究结果表明，自身免疫激活的巨噬细胞能促进梗死心肌的修复，而外源性巨噬细胞的移植对梗死心肌的修复起到进一步改善的作用。

1.3 中枢神经系统

脑小胶质细胞由血液中单核细胞或多能单核前体细胞演变而来。根据形态，小胶质细胞有两种明显不同的细胞亚型：阿米巴样小胶质细胞(脑巨噬细胞)和分枝小胶质细胞(静息小胶质细胞)。目前的主要学术观点认为，巨噬细胞的募集(可能也包括激活)在组织再生的一系列事件中居于最上游的位置。Schwartz指出，其他组织的修复原则同样适用于中枢神经系统CNS，巨噬细胞在任何受损组织中均发挥维持、恢复和防御的基础作用[15]。在发育或病理情况下，小胶质细胞有助于轴突的生长或再生。但是，中枢神经系统内存在抑制巨噬细胞募集和激活的因子，中枢神经受损后，巨噬细胞的募集和功能受限，表现为巨噬细胞的缺乏和活性的抑制，这可能是中枢神经不能再生的一个因素[16-20]。

研究结果显示，移植活化的自体巨噬细胞可能有助于克服CNS再生障碍，促进轴突的再生，甚至有利于脊髓功能的改善和视神经的再生。例如，受刺激活化的小胶质细胞能促进受损脊髓内感觉轴突的再生[21]；从胚胎鼠脑分离的巨噬细胞可促进CNS神经元的神经突生长和再生，这种作用可被凝血酶致敏蛋白抗体所抑制[22]。因此，在CNS损伤部位增加活化小胶质细胞的数量，可能有助于增强神经营养因子、细胞因子和细胞外基质(如层粘连蛋白、凝血酶致敏蛋白)的分泌，减少髓鞘相关蛋白等抑制性因素[23]，提供一个促进轴突再生的环境。

1.4 骨和血管组织

骨骼系统中存在特异性的巨噬细胞，又被称为osteomac。体外实验发现，将这种巨噬细胞与成骨细胞共培养后，能够显著提高成骨细胞矿化水平，并且增加胞外钙沉积；在Fas诱导巨噬细胞凋亡的小鼠模型上发现，在骨塑形部位，成骨细胞失去了能力，而对照组生长板骨内膜表面形成了大于75%的由成熟骨细胞组成的树冠样结构，表明巨噬细胞在通过调节成骨细胞功能进而维持骨稳态中有重要的作用[24]。Raggatt等通过小鼠股骨骨折模型发现，炎症巨噬细胞存在于起始软骨化中心及软骨痂边缘的肉芽组织内；随着软骨向硬骨化的转变，巨噬细胞始终存在；在巨噬细胞-Fas诱导凋亡的转基因小鼠股骨骨折模型中，当巨噬细胞在手术前被剔除时，完全不能形成结痂；当巨噬细胞在结痂早期被剔除时，结痂量明显减少；骨折5天后用巨噬细胞刺激因子治疗能显著促进软骨痂形成，表明巨噬细胞在骨折修复中发挥了重要的作用[25]。

组织损伤和局部感染后机体最早的生理反应是新生血管的长入和局部血流量的增加。巨噬细胞能分泌多种生物活性物质，增强局部血流量和促进新生血管生成，从而促进伤口愈合。如(细菌)脂多糖LPS等致病原通过与巨噬细胞表面的TLR受体结合，促进巨噬细胞合成和分泌血管内皮生长因子(VEGF)，从而导致血管舒张，使CD31+内皮祖细胞向病变部位募集和促进新生血管生成[26-27]。同样，巨噬细胞释放的IL-1β、TNF-α也能促进血管舒张和新生血管生成[28]。Spiller等发现，外周血来源的巨噬细胞经过不同处理后得到的条件培养基加入到内皮细胞培养系统后，在组织重塑的起始阶段M1通过分泌VEGF以启动血管的生成，随后M2a通过分泌PDGF-BB以募集周细胞和干细胞，进而稳定已形成的血管系统，M2c则促进血管分枝形成并分泌高水平基质金属蛋白MMP9，后者在重塑中有重要作用，M2a表达高水平TIMP-3，不仅能抑制MMP9的酶活性，而且通过抑制VEGF结合VEGFR2来阻断信号通路，进一步抑制血管生成。在小鼠皮下移植模型中，将多孔胶原、LPS-胶原、戊二醛-胶原3种支架分别进行比较发现：多孔胶原支架纤维化最明显，且由于外力引起支架结构的改变，纤维化包囊周围以M2型巨噬细胞为主，没有血管伸入；LPS-胶原支架内浸润大量M1型炎症细胞，且降解速率最快；戊二醛-胶原支架能够保持形态稳定，兼有M1、M2型巨噬细胞，降解速率最慢，有大量血管伸入[29]。

2 生物材料对巨噬细胞表型的影响

随着分子细胞生物学和基因工程的发展，新型生物材料(细胞和/或基因活化生物材料)的设计理念逐渐清晰，即从分子水平上控制生物材料与细胞的相互作用，引发特异性细胞反应，抑制非特异性反应，引导细胞黏附、分化、增殖、凋亡及细胞外基质的重建[30]。巨噬细胞是调控宿主免疫和炎症反应的一个主要细胞类型，它对生物材料的响应性在深入理解材料与宿主的相互作用中具有十分重要的地位。生物材料植入体内时会诱发一系列事件，涵盖了炎症包裹、免疫细胞激活、目标细胞招募等。如何利用生物材料诱发所期望的愈合途径，促进组织的修复或重建，是生物材料研究面临的挑战[31-32]。

生物材料植入体内后，招募的大部分免疫细胞是单核/巨噬细胞，也有淋巴细胞参与。这些细胞可分泌多种细胞因子以调控免疫反应，根据细胞因子所起的作用分为促进炎症反应或者促进创伤愈合反应两大类型。例如，TNF-α、IL-8、IL-6、IL-2促进炎症反应，抑制创伤愈合；IL-1、IL-4、IL-13抑制炎症反应，促进创伤愈合；IL-lβ既促进炎症反应，又促进创伤愈合；IL-10既抑制炎症反应，又抑制创伤愈合反应。此外，IL-4、IL-13会促进巨噬细胞形成异物巨细胞(foreign body giant cell, FBGC)，导致生物材料的降解。因此，控制环境中的细胞因子对促进期望的反应有重要意义[33-34]。

2.1 材料化学组成对巨噬细胞的影响

用PHSRN、RGD和PRRAVN等多肽序列修饰聚合物表面，可以调控材料介导的炎症反应[35]。体外实验结果显示，RGD修饰不足以提供使巨噬细胞融合成异物巨细胞所需的表面，而使用PHSRN与RGD多肽序列共同修饰聚合物表面则可以促进异物巨细胞的形成，PRRAVN则对异物巨细胞的形成无影响。Kao等采用RGD和PHSRN多肽序列表面修饰PEG基聚合物，观察到材料表面引起了较弱的炎症反应。进一步的体内实验的结果显示，将RGD和PHSRN修饰的聚乙二醇基质植入大鼠皮下后，RGD和PHSRN多肽序列在植入后期对异物巨细胞的产生非常重要，但是不同结构的PHSRN序列引起的异物巨细胞的数量不同，因此RGD和PHSRN序列在时间和(或)结构方面介导巨噬细胞的行为[36]。Susanna等将聚对苯二甲酸乙二醇(PET)结合到磷酸胆碱(phosphorylcholin，PC)基聚合物上，发现PC基聚合物表面不带电荷时能显著减少蛋白吸附、细胞黏附和炎性细胞激活，而带正电荷的聚合物则加强了上述反应[37]。用戊二醛或LPS处理胶原支架并分别植入小鼠皮下，10 d后可观察到多孔胶原支架周围有致密的纤维化包囊，M2型巨噬细胞数量较多；用LPS处理的胶原支架内有大量炎症细胞浸润；而用戊二醛处理的胶原支架内则有大量M1、M2型巨噬细胞浸润，且有许多血管长入，表明M1和(或)M2型巨噬细胞在血管生成和支架血管化中均具有重要的作用[38]。

壳聚糖是一种碱性多糖，广泛应用于创伤愈合、药物释放、软组织和硬组织的重建等方面。壳聚糖能增强炎性细胞的功能，如增强多核白细胞和巨噬细胞的吞噬作用，促进巨噬细胞产生IL-1、TGF-β1和PDGF，促进纤维母细胞生成IL-8等，从而促进肉芽组织的生成和动物的大面积创伤愈合[39]。Zhao等采用酶水解的方法得到寡壳聚糖(3～10个糖单元)，发现其中的N-乙酰基葡糖胺可与巨噬细胞表面的甘露糖受体相结合，从而促进巨噬细胞吞噬寡壳聚糖，同时，刺激巨噬细胞释放TNF-α和IL-1β等促炎性因子，诱导宿主的创伤愈合[40]。

2.2 支架微观结构对巨噬细胞的影响

巨噬细胞对生物材料的应答与后者的尺寸有关[41]。当外源性材料的特征尺寸大于10 μm时，巨噬细胞可以快速地将其吞噬；当材料特征尺寸增大(10～100 μm)时，多个巨噬细胞就会融合形成多核巨细胞(FBGCs)；当材料的特征尺寸进一步增加时，FBGCs会释放一系列物质(如细胞因子、活性氧和蛋白酶)，以降解植入的材料。支架的孔径尺寸也会影响巨噬细胞的应答和后续的血管生成。例如，直径约0.6 μm的聚乳酸纳米纤维支架与直径约1.6 μm的同样材质支架相比，在RAW264.7细胞系上所引起的炎症反应明显减弱[42-43]。Ratner等发现，在心肌中植入孔径为30～40 μm的水凝胶支架，能使血管形成达到最大化，同时最大程度地降低心肌纤维变性，并伴随巨噬细胞向M2表型转变增加[44]。Garg等通过改变聚合物浓度制备不同孔径、纤维直径的PDO支架，研究静电纺丝支架的纤维直径、孔径对骨髓来源巨噬细胞(BMMΦ)表型的影响[45]。结果显示，随着纤维直径和孔径的增大，支架上的M2型巨噬细胞数量明显多于M1型，且血管生成相关的细胞因子(如VEGF、TGF-β1、bFGF)的分泌量也相应升高。M1型巨噬细胞大量分布于孔径和纤维直径均较小的支架表面，可能是支架微观结构的特征尺寸有利于其分泌多种降解酶。此外，研究者发现，支架的孔径对BMMΦ的极化有更重要的作用。上述结果提示，在支架的设计中应注意微观结构的作用。

2.3 物理刺激对巨噬细胞的影响

目前，关于物理(机械)刺激对巨噬细胞表型影响的报道尚十分有限。有研究表明，激光作用于生物体或细胞，可以调节机体的免疫能力[46]。Xu等通过小鼠活体单细胞发光的方法，阐释了He-Ne激光对巨噬细胞内Ca2 +及其免疫活性的影响[47]，发现适当低剂量He-Ne激光可能通过第二信使Ca2 +的介导而激活巨噬细胞，提高其免疫活性。Kao等发现，1 mA 200 Hz的电刺激能够募集大量巨噬细胞，通过巨噬细胞分泌神经生长因子、血小板来源生长因子和转化生长因子，促进糖尿病大鼠的神经再生[48]。Ross等将经LPS处理后的RAW264.7放在4 mT磁场下以不同频率(5～30 Hz)处理1 h，发现在5 Hz的条件下能明显抑制炎症反应，表现为TNF-α和NF-κB的表达水平下调[49]。Selvam等将5 Hz×4 μT×90 min外源性电磁场作用于风湿性关节炎大鼠模型，观察到了明显的抗渗出作用[50]。Hiroe等将低压持续作用于人源经PMA激活的THP-1细胞，发现细胞的吞噬能力随压力的增加而增强[51]；随着压力从40 mmHg逐渐增加到130 mmHg，其促进巨噬细胞的迁移和增强清道夫受体的表达作用增强[52]。

3 结语

综上所述，不同极化状态的巨噬细胞功能各异，在不同的病理生理情况下发挥特定的作用。巨噬细胞的可塑性决定了它们能切换其生理状态以维持局部自稳态。通过设计生物材料的化学组成以及运用物理刺激，有望调控巨噬细胞的极化状态和相应的功能，这对于深入理解生物材料诱导巨噬细胞表型的时空转化机制，实现生物材料引导和促进组织的再生，具有重要的理论研究价值和诱人的应用价值。

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The Significance of Macrophage Phenotype in Injury as well as the Biomaterials Inducing Tissue Repair and Regeneration

Hao Suisui Xu Haiyan# *

(InstituteofBasicMedicalSciencesChineseAcademyofMedicalSciences,SchoolofBasicMedicinePekingUnionMedicalCollege,Beijing100005,China)

The body inflammatory reaction is a normal response to injury and the presence of foreign substances.The duration and intensity of inflammation has a direct impact on biocompatibility and stability of biomaterials in vivo.Macrophage is one of the major cell types in controlling body inflammatory and immune processes,hence,its response to biomaterials is critical for identifying the biomaterial-body reaction.In this review, the correlation between macrophage phenotype and injury as well as the tissue repair or regeneration，the interaction of macrophages with biomaterials, and the future development are introduced in detail.

macrophages phenotype;injury;biomaterials;repair;regeneration

10.3969/j.issn.0258-8021. 2015. 04.012

2015-03-01， 录用日期:2015-05-10

国家自然科学基金(81471793)

R318

A

0258-8021(2015) 04-0475-06

# 中国生物医学工程学会高级会员(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: xuhy@pumc.edu.cn