尿酸性肾结石发病机制的研究进展

许金梅 唐莹莹 郭 敏 李 明 赵青松 陈 娟 成志锋

哈尔滨医科大学附属第四医院内分泌科，黑龙江哈尔滨 150001

近年来肾结石发病率明显升高，其中尿酸性肾结石占有很大比例，仅次于钙盐结石。在中国尿酸性肾结石发病率占肾结石发病率的8%～10%。约20%的原发性痛风患者合并尿酸性肾结石，而继发性痛风可达40%[1]；在美国尿酸性肾结石约占全部肾结石的10%，并且存在地域与种族差异[2]；日本尿酸性肾结石所占比例约为16%[3]；德国尿酸性肾结石所占比例约为25%[4]；中东部国家的尿酸性肾结石占比要高得多，例如以色列的比例约为40%[2]。虽然尿酸性肾结石的发病率存在全球差异性，但是其发病率均处于逐年升高的阶段，给患者带来的危害很大。因此对于尿酸性肾结石的研究是十分必要的。目前为止尿酸性肾结石的发病机制尚未完全揭示。致使尿酸性肾结石形成的病理生理学机制有许多，可能包括先天性、获得性及特发性[5]。高尿酸尿症、低尿量、持续低尿液pH值是已明确的造成尿酸性肾结石的危险因素[6]。几乎所有尿酸性肾结石的患者都有持续性酸性尿，有一部分患者有高尿酸尿症[7]。近期出现了大量关于尿酸性肾结石与ZNF365基因以及代谢综合征等相关性的研究，这使尿酸性肾结石的发病机制被进一步了解，为今后的研究提供了重要的思路。

1 高尿酸尿症

高尿酸尿症定义为尿液的尿酸排泄超过700 mg/d[8]。众所周知尿酸是嘌呤代谢的终产物，主要由肾脏近端小管分泌[9]。尿酸是爬行动物和鸟类排泄多余氮的一种形式，对于低等哺乳动物来说尿酸仅是尿液代谢的一种终产物，并且由尿素酶转化成尿囊素后排出体外。虽然在进化过程中高等灵长类动物，包括人类，由于缺失了这种酶，而导致相对尿酸水平升高，但这一变化有利于其生存与进化。与此同时，这种情况同时也成为了痛风以及尿酸性肾结石等疾病的最初阶段[10]。各种遗传因素与环境因素的改变均会增加尿液尿酸的排泄。尿酸转运体URAT1变异会导致肾性少尿，而肾性少尿与低血浆尿酸水平及尿酸盐清除增加有关[8，11]。先天性代谢综合征与尿酸的过度产生，继发性高尿酸血症以及高尿酸尿症均相关。高尿酸尿症也发生于一些罕见的遗传性酶代谢异常性疾病，例如Lesch-Nyhan综合征、糖原累积病等[12]。饮食不均衡（高嘌呤饮食）和一些药物（如洛沙坦、丙磺舒和高剂量的水杨酸盐等）的使用会导致尿酸过度排泄，从而阻碍了肾小管对于尿酸的重吸收并且增加了嘌呤的分解[13-14]。事实上，如果尿酸没有达到一定水平并且在机体没有出现低尿液pH值时，高尿酸尿症也不足以导致尿酸性肾结石的产生。

2 低尿量

低尿量（尿量＜2000 mL/d）增加了尿液中构成肾结石的成分的饱和度，从而导致导致肾结石的形成，其中包括尿酸性肾结石[15]。由于尿酸的溶解度是有限的，高浓度尿酸盐可以导致尿酸盐沉积。任何形式的尿量减低，例如大量出汗、慢性腹泻等都可能会导致尿酸性肾结石的形成[11，16]。

3 持续低尿液pH值

过度酸性尿是尿酸性肾结石形成的最重要的机制。酸性环境促使更多的尿酸盐变成相对不溶解的尿酸，从而导致尿酸沉积。24 h尿液pH值＜5.5是尿酸性肾结石形成的最主要的原因，尿酸性肾结石患者尿液的尿酸排泄可以在正常的范围内[17-18]。当尿液pH值＜5.5时，尿酸↔尿酸盐+H+（尿酸pKa=5.5）这一平衡将向左移动，增加尿酸浓度，减少尿酸盐，而尿酸是相对不溶解的，所以这一变化会导致更多的尿酸沉积。

研究表明导致酸性尿的条件包括碱流失（例如慢性腹泻），尿酸生成增加或者内源性生成的以及通过肠道摄入的酸性饮食[19]。腹泻会导致碳酸氢盐的流失，从而致使尿液酸化，同时腹泻还会通过减少尿容量及增加尿饱和度进一步导致结石的形成[20]。同样的，剧烈运动会产生的大量乳酸，并且排汗也会导致尿液pH值的降低[21]。含有大量动物蛋白的饮食会增加人体酸负荷，从而导致尿液酸度增加而引发高尿酸尿症[19]。与此同时，酸性尿也与原发性痛风相关。1976年，Yu等[22]发现痛风患者中无论有无肾结石，其92%以上尿液pH值均低于5.6。关于痛风患者的研究发现合并结石患者的尿液pH值的平均值为5.4，未合并结石患者的尿液pH值的平均值为5.6[23]。然而还有许多尿酸性肾结石患者不属于这些类别，因此被称为特发性尿酸性肾结石（IUAN），之前被称为“痛风体质”。

4 ZNF365基因对于尿酸性肾结石的影响

2001年，Ombra等[24]首次在撒丁岛人群中发现ZNF365基因与尿酸性肾结石的发病相关。而之前人们普遍认为尿酸性肾结石的形成是受饮食与环境因素共同影响的，自此之后关于尿酸性肾结石与遗传因素相关联的研究陆续增多。2003年，Gianfrancesco等[25]再次在塔拉纳人群中证明了ZNF365基因与尿酸性肾结石的关系。2004年，Maalouf等[14]在美国人群中验证了ZNF365基因与尿酸性肾结石之间的关系。2005年，Fernando-Gianfrancesco[26]研究人类基因组序列时也发现位于10q21-q22染色体的一个位点突变与尿酸性肾结石的形成密切相关，即ZNF365基因的位点突变。时至今日，国内外专家陆续验证了尿酸性肾结石与遗传因素密切相关。

据文献描述ZNF365基因位于10q21-q22，与尿酸性肾结石相关[27-28]。ZNF365基因，分为15个外显子，跨度为300 kb，编码至少 4 种蛋白质（407、333、462 和 216 氨基酸），其中1种蛋白质与尿酸性肾结石形成有关。单核苷酸Ala62Thr突变使第12外显子错译，与尿酸性肾结石的形成相关，同时Ala62Thr修饰蛋白质二级结构与尿酸性肾结石的发病机制相关。然而ZNF365基因编码的蛋白质是否影响尿液pH值以及尿酸的生理功能仍不清楚。但是这为今后对于尿酸性肾结石发病机制的进一步研究奠定了基础。

5 代谢综合征对于尿酸性肾结石的影响

2011年，Maalouf[27]研究发现代谢综合征与尿酸性肾结石的形成密切相关。2013年，Mosli等[29]研究表明尿酸性肾结石与肥胖，2型糖尿病及代谢综合征存在必然的联系。据统计2型糖尿病患者合并尿酸性肾结石的比例要远高于其他人群[30]，而肥胖人群也具有较高的尿酸性肾结石发病率[31]。研究表明高BMI与2型糖尿病是尿酸性肾结石的独立危险因素[31]，而肥胖、胰岛素抵抗、高血压以及高脂血症统称为代谢综合征[32]。2013年，Kim等[33]研究发现尿酸性肾结石与高血压密切相关。近期研究表明很大比例的尿酸性肾结石患者都合并不同程度的代谢综合征。

研究表明代谢综合征的患者与非代谢综合征的患者相比，无论在是否控制饮食及酸摄入量的情况下都存在低尿液pH值[34]。代谢综合征与严重的尿酸性肾结石相关联，并且降低尿酸的排泄[35]。2型糖尿病患者因胰岛素抵抗会导致尿液酸化从而降低尿液pH值，因此促进尿酸性肾结石的形成。肥胖也会降低尿液pH值并且增加钙盐、草酸盐以及尿酸的排泄，从而导致尿酸性肾结石的形成[36-37]。目前认为胰岛素抵抗及肥胖导致过度酸性尿的机制有两种，即增加尿酸净分泌量以及通过减少尿液中氨的分泌从而破坏尿液缓冲系统。最新的观点认为这些变化与肾脏胰岛素表达改变相关联[38]。

综上所述，由于尿酸性肾结石的发病率逐年升高，并且给患者带来极大的痛苦，因此应重视这一疾病。大量研究新近发现ZNF365基因与尿酸性肾结石的形成密切相关。代谢综合征在尿酸性肾结石形成过程中也起了重要的作用。这为进一步的防治工作提供了重要线索。目前主要治疗尿酸性肾结石的手段包括碱化尿液，黄嘌呤氧化酶抑制剂，低嘌呤饮食，大量饮水以及手术治疗[39-40]。更深层次的研究仍需进行以便进一步完善尿酸性肾结石的防治工作，并且可以做到预防为主，治疗为辅。尿酸性肾结石最初被认为是一种由于过度酸性尿导致的尿酸在尿路沉积的疾病。通过过去几十年的研究，从尿酸性肾结石的流行病学、病理生理学、诊断及治疗等多个方面对其进行了阐述，发现尿酸性肾结石不单纯是一种独立的尿酸代谢异常性疾病，而是一种与遗传因素及代谢因素均相关的复杂疾病。目前仍有许多相关机制尚未揭示，因此对于尿酸性肾结石的研究仍是十分必要的，以达到更好的理解、预防及治疗尿酸性肾结石。

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