细胞免疫治疗恶性肿瘤的应用

【摘要】细胞免疫比体液免疫在抗肿瘤效应中发挥着更重要的作用，在抗肿瘤效应中起主导作用。细胞免疫机制中起主要作用的效应细胞有CTL、NK细胞和巨噬细胞；另外，中性细胞、嗜酸性粒细胞也参与部分抗肿瘤作用。本文综述了CIK细胞和DC的一些基础研究现状及近年的临床应用情况。

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2015.02.007

作者单位：114000鞍山市肿瘤医院检验科

The Application of Malignant Tumor Cells Immunotherapy

QIAO Yuning　Anshan tumor hospital clinical laboratory，114000 Anshan，China

【Abstract】

Cellular immunity than humoral immunity in the anti-tumor effect plays a more important role，plays a leading role in the anti-tumor effect. Cellular immune mechanism plays a main role in the effect of cell CTL and NK cells and macrophages; In addition，neutral cells，eosinophils also part of antitumor effect. The CIK cells and DC is reviewed in this paper some basic research present situation and recent clinical application.

【Key words】CIK cells，DC，Cancer

免疫细胞是机体免疫系统的主要组成部分，通过产生各种细胞因子和免疫因子以及免疫细胞本身完成其免疫功能；免疫细胞的功能受多种细胞因子和免疫因子的调控；免疫细胞的衰退、凋亡和耐受凋亡对于机体免疫功能有明显的影响，是免疫调节的重要机制之一 ［1］。

1　CIK 细胞的来源和表型特征

细胞内p53 蛋白的含量可影响细胞对外在刺激的反应，当细胞内p53 含量少时、面对外界的刺激细胞倾向于进行cell cycle arrest，而若当细胞内p53 含量高时、细胞则倾向于进行apoptosis；因此我们认为HT1376 与5637 这二株细胞之所以特别容易产生apoptosis，可能的另一个原因即是细胞中所含的mutant p53 稳定了 （stablize） wild type p53（Bullock AN et al.，2001），使得wild type p53 半生期延长，因此wild type p53 在细胞内的含量增加，促使凋亡现象容易发生。

2　CIK细胞的抗肿瘤作用机理

不论内生性的或由外在因子皆会引起人体内不断形成活性氧和自由基。所幸在人体中具有抗氧化的防御系统来预防这些伤害。正常情形下生物体所产生的自由基和对抗这些自由基的抗氧化系统会达成平衡状态，然而此种平衡会因疾病或营养不良而遭到破坏，倾向氧化的一边，此种不平衡状态称之为氧化压力 ［2］。基因都是由固定的碱基序列组成，以表现一种生理机能，然而事实上，同一个基因在不同的个体，会有少数的碱基发生突变，这些突变不至于影响整体生理反应，只会造成部分的基因表现略有不同，这种差异即称为基因多型性。

p53 基因的产物称作p53 蛋白质，是位于细胞核内的一个磷酸化蛋白，可做为转录因子（transcription factor），它的分子量为53 kD，全长有393 个胺基酸，其结构由N 端至C 端可分为数个功能区（functional domains），依次是第1-60 个胺基酸为transactivation domain，第63-97 个胺基酸为prolinerich SH3 ligand domain，第102-292 个胺基酸为DNA binding domain，第323-356 个胺基酸为 oligomerization domain，以及最靠近C 端的regulatory domain （第363-393 个胺基酸），此外在靠近C 端的区域有三段胺基酸序列与p53 进入细胞核有关，称为nuclear localization sequence （NLS），分别是第316-325、369-375、379-384 个胺基酸。正常情况下、细胞不受刺激时，p53 蛋白没有什么活性，但是当细胞受到刺激，p53蛋白活化后，p53 会借着oligomerization domain 形成四套体（tetramer），然后以DNA binding domain 的部位结合到具有consensus target sequence 的DNA 序列上（El-Deiry WS et al.，1992），并利用transactivation domain 活化下游基因的表现，进而参与细胞内cell cycle arrest、apoptosis、differentiation、senescence、DNA repair 与抑制血管增生等反应。

3　细胞免疫治疗恶性肿瘤的应用

例如在许多细胞中，p53 蛋白导致细胞凋亡时并不需要任何基因进行转录 （transcription） 或是蛋白质的合成（Caelles C et al.，1994；Wagner AJ et al.，1994）；再者，不具转录活性的突变型p53 蛋白 （p53gln22，ser23）或经删除1-214 胺基酸序列的突变型p53 蛋白虽然失去做为转录因子的能力或是无法再与DNA 结合，可是它们仍然可以引起细胞凋亡 ［3］。

事实上，TNF-α即为自然免疫（innate immunity）中主要的调控者，它可促进 级调控者（secondary mediators）的分泌而使血管内皮细胞的间隙扩大促进与发炎有关的细胞聚集到有发炎反应的区域。在罹患硅肺症与尘肺症的患者体内，TNF-α的浓度就显著高于一般族群。TNF-α也是一种内生性的肿瘤促进因子，是在人类致癌过程中一个重要的分子；虽然在临床上或动物实验中，以高浓度的TNF-α处理肿瘤周围，可以选择性的破坏肿瘤上新生的血管，但内生性且慢性生成的TNF-α却可能会促使启始细胞发展成表皮恶性肿瘤。

DC-CIK细胞免疫治疗，就是将DC和CIK细胞在特定条件下进行体外培养后，再回输给人体的治疗方法，用以辅助或者刺激人体自身免疫系统，完善或增强人体的免疫机能，达到抑制或杀灭肿瘤细胞的目的。目前用此方法治疗恶性肿瘤，已显示出一定的效果。

4　结论

K-DC在联合抗肿瘤治疗中具有广泛的应用前景，渴望成为肿瘤细胞免疫治疗的首选方法，目前这种方法已经进入临床治疗。该方法与放疗、化疗、手术联合应用，将有助于减少恶性肿瘤的转移与复发，提高临床疗效，改善病人的生活质量。