和肽素在心血管疾病临床应用中的研究进展

隋希喆 于红玖 吕 田 杨明晖 (大连医科大学附属第一医院干部综合科，辽宁 大连 116011)

精氨酸加压素(AVP)主要生理作用为抗利尿、缩血管、加强记忆、调节免疫、调节体温及调节子宫肌层收缩等〔1～4〕。人体内能与AVP结合的受体分别有V1a、V1b和V2，AVP通过与其对应的受体结合而发挥不同的生物学作用:①AVP通过作用于血管平滑肌上的V1a受体引外周血管收缩;②通过作用于脑垂体前叶的V1b受体促肾上腺皮质激素分泌;③通过作用于肾集合管的V2受体起到抗利尿作用〔5～7〕。AVP水平反映机体急性生理压力，是许多危重疾病发生的预警因子，对患者的病情、预后评估有一定的作用〔8〕。由于AVP分子半衰期短、在体外不稳定、易与血小板大量黏附而被清除，体外检测复杂，限制了其临床应用，而和肽素的发现解决了这一难题〔9，10〕。和肽素作为后叶加压素原C末端片段，在体内与AVP同源等量分泌，与AVP相比其性状稳定、不受血小板影响、方便检测，故可作为替代AVP的生物学标记物〔11，12〕。近年来越来越多的学者研究发现和肽素在心血管疾病的鉴别诊断和预后等方面有一定价值。

1 和肽素的测定及正常值

血浆或血清和肽素在体外室温下至少可稳定存在7 d。温度为4℃的情况下，在含有乙二胺四乙酸(EDTA)、肝素、枸橼酸的血浆中可稳定存在14 d，在-80℃的温度中则可以保存80 d〔13〕。此外，只需要50 μl的血浆就可以通过放射免疫测定法迅速检测。Morgenthaler等〔14〕采用酶联免疫吸附法对359名健康人群和肽素水平进行检测，均值为 4.2 pmol/L(1～13.8 pmol/L，95%可信区间在 4 ～4.4 pmol/L)。2008年国内学者通过放射免疫分析法测定健康人群和肽素的平均值为11.06 pmol/L(3.71 ～ 22.00 pmol/L)〔15〕。

2 和肽素在心血管疾病中的临床应用

2.1和肽素与急性冠状动脉综合征(ACS)ACS包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UA)，STEMI和NSTEMI统称为急性心肌梗死(AMI)。AMI严重时可出现致死性心律失常、休克、心脏破裂、乳头肌功能失调、室壁瘤等并发症，常可危及生命。目前ACS主要依据病史、心电图及连续监测心肌标志物做出初步诊断。而心肌肌钙蛋白(cTn)是目前临床应用最普遍的判断心肌损伤的生物学标志物，分为TnI和TnT两个心肌亚型，但通常在症状出现4～6 h后开始在血浆中可测得，影响了早期诊断的价值。近两年高敏肌钙蛋白(hs-cTn)的问世提高了传统cTn敏感性及特异性的不足，可以较cTn更早地做出心肌损伤、坏死的正确诊断，降低NSTEMI的误诊率和漏诊率，但仍有一定的局限性。最近越来越多的研究〔16～18〕表明，和肽素在AMI早期便开始升高，比cTn升高更早，和肽素与cTn结合可以提高AMI阳性预测值，有利于疾病的早期诊断。

Lipinski等〔19〕随机抽取了14项调查内的平均年龄是62岁的9 244例患者的资料，研究发现AMI患者比非AMI患者有更高的和肽素水平，二者有统计学差异，但单独应用和肽素诊断AMI价值并不确切。此外，不论是和肽素与传统cTn结合，还是与hs-cTn结合，对疾病诊断的敏感性、阴性预测值还是阴性率均有明显改善，但根据受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)分析，和肽素与传统cTn结合对于AMI的诊断要优于与hs-Tn的结合。研究还发现随着和肽素浓度增加，死亡率也随之提高，认为和肽素可以识别患者死亡的风险。Keller等〔20〕对1 386例疑似ACS患者(其中299例为AMI)进行研究，发现和肽素在AMI发生后即上升到顶峰，0～3 h内变化幅度最大，而联用和肽素和TnI对于AMI的阳性预测值最高。此外，包括1 967例胸痛患者的多中心大型临床观察性试验〔21〕，即和肽素有助于急性心肌梗死患者的早期发现(CHOPIN)研究证实:二者联合检测在提高AMI阴性预测值的同时，明显缩短了诊断的时间(1.8～3 h)，表明同时测定和肽素及TnI可有助于排除非AMI患者，为患者的救治争取更多的时间，降低病死率，并节省了人力、物力及财力。与STEMI相比，由于NSTEMI心电图表现的特殊性，更容易出现漏诊，造成严重的后果。Charpentier等〔22〕通过研究641例胸痛患者，发现将TnI和和肽素结合有助于提高NSTEMI诊断的正确率。而另一项研究将全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)分数低(＜108)、Hs-TnT(＜14 ng/L)及和肽素(＜14 pmol/L)作为排除非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)的标准，结果测得三者相结合阴性预测值为99%，表明上述方法可以更有效排除NSTE-ACS〔23〕。

汤蓓等〔24〕分析研究血浆和肽素浓度对其住院期间主要不良心脏事件(MACE)的预测价值，发现和肽素和TnI是STEMI患者住院期间MACE的独立危险因素，根据ROC AUC分析显示二者浓度对STEMI患者住院期间发生的MACE均有显著预测价值，血浆和肽素浓度ROC AUC显著大于TnI，故检测该指标有助于临床早期预测住院期间发生MACE的机会。闫小菊等〔25〕对97例 AMI患者进行6个月的随访，同样发现发生MACE患者和肽素水平比未发生MACE者明显升高，而第3天血浆和肽素水平是预测AMI患者近期预后的有效指标之一，因此认为和肽素水平持续升高可以提示AMI患者预后不佳及MACE发生可能性的增加，对AMI患者预后价值的预测有一定意义。

近期有大量研究表明和肽素可以反映冠脉病变严重程度，王晓菲等〔26〕对疑似AMI的110例患者进行研究发现:3支病变血浆和肽素水平明显高于单、双病变，但单、双支病变组差异无统计学意义。故考虑血清和肽素水平与冠状动脉病变程度呈正相关，和肽素升高程度可反映冠状动脉病变严重。此外郭艳等〔27〕对84名AMI患者研究得出下结论:①AMI患者和肽素在发病4 h开始升高，6 h后逐渐下降，明显早于TnI的升高时间;②主干病变的和肽素水平高于三支、双支、单支病变者，三支、双支病变者高于单支病变，而三支与双支病变之间无统计学差异，相反TnI对于左主干、三支、双支、单支病变间均无统计学意义。因此，和肽素水平可反映冠心病患者冠状动脉病变的严重程度，可作为冠状动脉病变诊断的辅助指标之一。也有研究发现症状出现2 d时的和肽素水平可以判断心肌梗死面积大小，并且与AMI发生4个月时的心功能有关，可以用于预测患者预后情况〔28〕。

曾有学者提出了和肽素可以作为区分应激性心肌病(TTC)和AMI无创性的生化指标。但经过Burgdorf等〔29〕试验否定了这一假说，表明冠状动脉造影，仍然是区别二者绝对必需的检查。而和肽素在AMI早期诊断价值上仍存在一定争议，有待进一步研究证实。

2.2和肽素在心力衰竭(HF)中的作用 目前临床上HF的诊断多依靠B型利钠肽原(BNP)、N末端 B型利钠肽原(NT-proBNP)及心脏彩超等辅助检查手段，但对于早期、无症状、左室射血分数(LVEF)正常患者，单一检测不能完全正确评价心功能情况，往往会发生误诊、漏诊。最近有很多研究表明AVP与HF的发生、发展有密切关系，机制如下:①激活血管平滑肌细胞V1R受体，引起外周动脉收缩，使心脏后负荷增加;②激活心肌细胞V1R受体，上调心肌细胞蛋白质引起心肌肥厚，从而加速心室重构;③激活冠状动脉V1R受体，刺激冠状动脉血管收缩，导致心肌缺血，进一步加重HF;④激活肾脏V2R受体，导致水潴留，增加左心前负荷并引起低钠血症。另外，由于AVP的释放受心房牵张力的调控，HF时心房牵张受体的敏感性下降，使AVP的释放不能受到相应的调控，从而使血浆AVP浓度升高〔30〕。闫青叶等〔31〕对108例慢性 HF(CHF)患者进行和肽素测定，结果显示CHF患者血浆和肽素、NT-proBNP浓度显著高于健康人，CHF患者心功能Ⅲ级+Ⅳ级组和肽素水平显著高于Ⅰ+Ⅱ级组，且CHF患者血浆和肽素浓度在不同LVEF组的差异有统计学意义，并随LVEF的降低而增加。和肽素浓度分别与肌酐、NT-proBNP呈显著正相关，与LVEF呈负相关，说明检血浆和肽素水平变化对HF病人诊断及病情严重程度评估具有一定的临床意义。

有资料表明HF患者血浆和肽素水平的升高是判断重度HF预后的理想指标，预测死亡的价值优于 BNP。Neuhold等〔32〕对786例HF患者(心功能分级为Ⅰ～Ⅳ)进行和肽素和NT-proBNP测定，发现随着心功能等级的增加，和肽素与BNP浓度逐渐增加，并得出和肽素水平是纽约心脏协会(NYHA)Ⅱ～Ⅲ级病死率的唯一有效预测指标。Alehagen等〔33〕对470例社区有HF症状的老年人进行13年的随访，以死亡为终点，结果显示血浆和肽素和NT-proBNP的升高与终末事件风险的增加均密切相关，而NT-proBNP联合和肽素与心血管死因的相关性更加明显，与赵玉清等〔34〕及Miller等〔35〕的研究结果一致。

多项研究〔36，37〕表明，联合检测和肽素及 hs-TnT、NT-proB-NP水平能更准确地对HF这些患者的病情严重程度、危险分层及预后都有很好的临床价值。但也有专家认为在诊断或未诊断冠心病的老年男性患者中，NT-proBNP较和肽素更能作为HF发生的危险因素分层预测指标〔38〕。

2.3和肽素和青少年原发性高血压的关系 近期Littlejohn等〔39〕发表了有关AVP对高血压机制的有一定影响，认为AVP是影响血压最重要的血管活性物质之一，通过作用于AVP的V1R和(或)V2R受体起到调节体液分泌及血管紧张度而发挥作用。为了评估血清和肽素在青少年原发性高血压的作用，Tenderenda-Banasiuk等〔40〕研究84例11～18岁青少年儿童，得出以下结论:①高血压组血清和肽素水平高于健康儿童，和肽素水平与24 h收缩压和舒张压的标准差评分及夜间血压负荷呈正相关，而健康人群中的白大衣性高血压，和肽素水平也有可能高于正常;②分析高血压组和对照组的和肽素水平，发现和肽素在性别分布上存在显著差异，男性患者和肽素水平明显高于女性患者;③血浆和肽素水平与尿酸水平、蛋白尿、甘油三酯、体重指数(BMI)等代谢综合征指标呈正比。说明和肽素不仅与血压水平有关，而且代谢综合征的指标有关，有望成为预测青少年高血压和代谢综合征的生物学标志物。

2.4和肽素在肺动脉高压(PAH)上的应用 Nickel等〔41〕回顾性研究92例首次诊断为PAH的患者，得出以下结论:PAH患者比右心室血流动力学正常患者的血浆和肽素明显升高，且基础和肽素水平与NYHA分级、6 min步行距离、NT-proBNP、肌酐和肾小球滤过率相关。PAH患者开始治疗后的和肽素水平较前下降，和肽素水平与生存时间相关，是死亡率的独立预测因子。该研究表明和肽素可能会成为提示PAH预后不良的独立预测指标。

2.5和肽素与主动脉瓣狭窄(AS)目前有大量研究表明在AS患者体内NT-proBNP浓度升高，而Mizia-Stec等〔42〕发现在AS患者体内血浆和肽素浓度也有一定程度的升高，机制可能是由于左心室收缩压增加和收缩期射血时间延长导致冠脉动脉血流量减少所致。该研究观察了64例左心室收缩功能正常的AS患者，发现AS患者的平均血清和肽素浓度明显高于对照组，而重度AS患者(瓣口面积=0.67 cm2)血浆和肽素高于中度AS患者(瓣口面积=1.40 cm2)，而AS组的NT-proBNP也明显高于健康对照组，但和肽素水平与NT-proBNP水平二者间无相关性。此外，该研究表明血清和肽素水平与主动脉瓣面积、瓣口面积、左室重量指数、主动脉瓣钙化相关，与LVEF、左室舒张末期容积无关。根据ROC表明和肽素是可用来判断AS严重程度的生物学标记物，最佳界值为354 pg/ml。该项研究为和肽素作为一种退行性标志物在心脏瓣膜病的诊断方面起到了很大的作用。

2.6和肽素与心律失常 CHF患者可以通过心室重构、心室壁张力增加、肾上腺素能的活化和AVP系统的增强等机制引发恶性心律失常和心脏猝死，和肽素与心律失常的关系在一定程度上取决于左室功能，有研究发现这种关联在调整左室功能参数如LVEF后依然存在，表明在非HF患者中和肽素与心律失常的发生也存在一定关系。另外肾上腺素能的活化与内源性压力有关，和肽素水平可以反映内源性压力，因此认为和肽素对于不是由HF诱导的心律失常发生风险的预测及疾病的治疗方面有一定意义，但上述理论仍有待于大规模试验证实〔43，44〕。

综上，和肽素作为一种可替代AVP的新型生物学标记物在心血管疾病的危险分层、早期诊断及预后生存等方面具有更广阔的应用前景，有望在将来成为与TnI、BNP等其他指标联合应用诊断心血管疾病的预测指标。但由于目前和肽素在心脏疾病的多中心、大样本的临床研究较少，在诊断方面仍存在很多争议，有待进一步研究证实。

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