亚急性硬化性全脑炎临床诊治分析：附两例报道并文献复习

陈兴泳，孟祥武，汪银洲，张 旭，雷惠新，江秀龙



·临床诊疗提示·

亚急性硬化性全脑炎临床诊治分析：附两例报道并文献复习

陈兴泳，孟祥武，汪银洲，张 旭，雷惠新，江秀龙

目的 总结亚急性硬化性全脑炎(SSPE)的临床表现、影像学特征、脑脊液和脑电图改变以及预后，以提高对该病的认识。方法 对福建省立医院收治的2例SSPE患儿的临床资料进行回顾性分析，并复习文献。结果 收集文献40篇，病例数加本文2例共计116例。SSPE好发于儿童、青少年时期(5～20岁)，男∶女=3.7∶1，部分患者幼儿时期有麻疹病史，典型病例隐袭起病，慢性进展。病理特征是脑内广泛炎性反应和核内包涵体。颅脑CT或MRI可见颅内多发脱髓鞘病灶。脑脊液和血清麻疹病毒抗体滴度和比值升高。特征性脑电图为广泛性周期复合慢波。目前尚无特效治疗方法，预后差。结论 SSPE早期诊断困难，典型病例依据临床症状、影像学检查、脑电图和脑脊液改变可临床诊断。

亚急性硬化性全脑炎；麻疹；诊断；治疗

陈兴泳，孟祥武，汪银洲，等.亚急性硬化性全脑炎临床诊治分析：附两例报道并文献复习[J].中国全科医学，2015，18(15)：1814-1819.[www.chinagp.net]

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亚急性硬化性全脑炎(subacute sclerosing panencephalitis，SSPE) 是由缺陷的麻疹病毒持续感染所致的中枢神经系统慢性进行性退行性疾病，SSPE临床表现个体差异很大，病初常不易确诊、预后差、病死率极高。本文报道福建省立医院近年来诊治的2例SSPE患儿，并总结近30年国内报道SSPE病例的文献，分析总结其临床表现、影像学特征、脑脊液和脑电图改变以及预后，以提高临床医师对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 病例简介 病例1，男，8岁8个月，因“精神行为异常10个月，肢体抖动4个月余，意识不清1个月”于2013-04-26入院。患儿于10个月前出现精神行为异常，表现为淡漠少语、反应迟钝、情绪不稳、学习困难、注意力、记忆力下降、学习成绩明显下降、活动减少。曾多次在外院治疗，症状无好转，并呈进行性加重。5个月前出现反复发热，以中度热为主，发热无明显规律，伴咽痛，轻咳，痰少。4个多月前出现右上肢抖动，持筷子易掉，走路易跌倒，言语含糊不清。2个多月前右上肢抖动加重，并出现左上肢抖动，间有发作性双上肢阵挛性抽动，发作时无意识丧失，无口吐白沫、双眼上翻及二便失禁，每次持续数秒缓解，走路时易出现，走5～6步时发作1次，症状进行性加重。1个月前出现不能言语、意识不清。在当地医院诊断“病毒性脑炎”，治疗无好转。患儿系第二胎足月顺产，出生体质量3.5 kg，出生时无产伤、窒息史。患儿未接受正规疫苗接种，出生后8个月时曾患麻疹。体格检查：生命体征平稳，消瘦外观，双肺底闻及湿啰音，意识不清，呈去皮质强直状态，双眼球向右侧凝视，双侧瞳孔等大等圆，直径约4.0 mm，对光反射灵敏，左侧鼻唇沟变浅，四肢肌张力增高，间有四肢震颤；双侧肢体腱反射亢进，吸吮反射、下颌反射阳性，双侧Babinski征、Chaddock征阳性；颈强直，双侧Kernig征阳性。血常规：白细胞计数9.1×109/L〔参考范围(3.5～9.5)×109/L〕，中性粒细胞分数0.73(参考范围0.40～0.75)，中性粒细胞计数6.6×109/L〔参考范围(1.8～6.3)×109/L〕；红细胞沉降率29 mm/1 h(参考范围0～15 mm/1 h)；产前免疫球蛋白G(IgG)5项：巨细胞病毒抗体(CMV-IgG)157 kU/L(参考范围0～40 kU/L)，风疹病毒抗体(RVB-IgG)5.6 kU/L(参考范围0.0～20.0 kU/L)；C反应蛋白4.82 mg/L(参考范围0.00～3.00 mg/L)；体液免疫：免疫球蛋白A(IgA) 3.71 g/L(参考范围0.70～4.00 g/L)，IgG 18.80 g/L(参考范围7.00～16.00 g/L)，C30.73 g/L(参考范围0.90～1.80 g/L)，C40.15 g/L(参考范围0.10～2.30 g/L)，κ链14.20 g/L(参考范围5.98～13.29 g/L)，λ链7.83 g/L(参考范围2.69～7.38 g/L)；血液生化：肌酐30 μmol/L(参考范围40～135 μmol/L)，尿酸183 μmol/L(参考范围208～428 μmol/L)。腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮，压力110 mm H2O(参考范围80～180 mm H2O,1 mm H2O=0.098 kPa)，细胞数4×106/L〔参考范围(0～6)×106/L〕,糖3.6 mmol/L(参考范围2.5～4.5 mmol/L),氯化物122 mmol/L(参考范围120～130 mmol/L)，蛋白0.53 g/L(参考范围0.15～0.45 g/L)。心电图正常。胸部X线片示：双肺纹理增粗、模糊。颅脑CT未见异常，颅脑MRI示：右侧顶枕叶、左侧额顶叶白质见片状、斑片状异常信号影，边界不清，T1加权像(T1WI)呈稍低信号，T2加权像(T2WI)呈稍高信号，水抑制T2WI呈高信号，弥散加权成像(DWI)和表观扩散系数图(ADC)均呈稍高信号；右侧枕叶病变延伸至皮质下，局部脑沟变浅，增强扫描上述病灶未见异常强化；磁共振波谱分析(MRS)示额顶叶病变区平均值：胆碱/肌酐(Cho/Cr)=1.66，N-乙酰天冬氨酸/肌酐(NAA/Cr)=1.34，乳酸/肌酐(Lac/Cr)=0.60，对侧正常额顶叶病变区平均值：Cho/Cr=1.21，NAA/Cr=1.76，Lac/Cr=0.61。MRI结论：右侧顶枕叶、左侧额顶叶白质内较广泛病变，病变区血-脑脊液屏障未显示破坏，神经元-髓鞘数量减少。脑电图提示周期性波及痫性波发放。因本省疾控中心不能检测血清及脑脊液麻疹病毒抗体，故未测定。临床诊断SSPE，给予甲泼尼龙治疗无好转，故家属放弃治疗，自动出院。

病例2，男，11岁，因“精神行为异常8个月，双上肢阵挛性抽动1个多月”于2012-11-23门诊就诊。患儿8个月前无明显原因出现精神及行为异常，少语少动，不喜欢与别人玩耍，经常迟到、缺课，记忆力下降，很难背诵文章，学习成绩下降，在当地医院诊断“病毒性脑炎”，治疗无好转，并呈进行性加重。1个多月前出现双上肢阵挛性抽动，持续10余秒停止，发作时无意识不清，1 d发作达十余次，紧张会诱发加重，同时家属发现患儿言语不清晰，步态不稳，容易跌倒。在外院查脑电图示：低频电活动的背景上间歇5 s，周期性出现2～3 Hz的高幅慢波，以枕顶部为著，双侧大致对称。颅脑CT示轻度脑萎缩。外院脑脊液常规检查正常。给予抗癫痫治疗，症状控制不明显。既往约1岁7个月时有麻疹感染史，患儿系第一胎足月顺产，接受正规疫苗接种。查体：意识清楚，内科体征阴性，反应迟钝，言语较含糊，记忆力、计算力、理解力显著下降，颅神经体征阴性，四肢肌力尚可，肌张力稍增高，四肢腱反射活跃，双侧指鼻试验、跟膝胫试验不准，双侧Babinski征阳性，颈部软，Kernig征阴性。诊断：SSPE。给予丙戊酸钠口服液3 ml,2次/d服用，肢体阵挛抽动有所控制，余症状无明显改善。

1.2 文献检索 分别以“亚急性硬化性全脑炎”“SSPE”“subacute sclerosing panencephalitis”为检索词对1977—2013年中国期刊全文数据库(CHKD期刊全文数据库)、1989—2013年维普信息资源系统V6.33《中文科技期刊数据库》(全文版)和万方数据库收录的文献进行检索(检索时间2013-09-15—16)，并从有关论文引用文献中查找收集上述未包括的有关文献。认真阅读每篇文献,详细登记患者的性别、年龄、既往史、发病时间、确诊时间、临床特征、特殊检查、随访结果等资料。同一研究机构或同一作者重复报道病例,保留最新报道，扣除重复报道病例，剔除相关综述和专家述评。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到符合要求的论著和病例报道39篇[1-39]，病例数114例，加本文2例，共计116例。2000年之后至今文献15篇，报道病例数64例；1991—2000年文献12篇，报道病例数21例；1980—1990年文献8篇，报道病例数15例；1980年之前文献4篇，报道病例数14例。扣除个别无详细记载文献，余下90例中男71例，女19例，男∶女=3.7∶1。年龄1岁半～68岁，其中5岁以内6例，5～20岁73例，20岁以上11例。

2.2 既往麻疹病史 无记载80例，否认麻疹病史7例，有明确麻疹病史29例，其中1岁前患病 3例，1～3岁患病24例，>3～5岁患病2例。

2.3 麻疹疫苗接种史 无记载或不详73例，未接种4例，按计划接种39例。

2.4 临床特征 扣除无详细记载文献，余下90例中从发病到确诊病程4 d～3年，具有典型临床表现67例(占74.4%)，不典型表现有23例(占25.6%)，不典型表现有视力减退、肢体运动障碍、癫痫发作、精神异常等。易被误诊为病毒性脑膜炎、结核性脑膜炎、精神分裂症、多动症、锥体外系病变等。颅脑MRI检查21例：异常改变19例，正常2例。脑电图检查87例：正常5例，异常改变82例，异常率94.3%。脑组织活检或者尸体解剖16例，10例见核内包涵体。病程转归中，无记载75例，呈昏迷或植物状态14例，死亡27例。

3 讨论

3.1 发病机制 SSPE发病机制仍不完全清楚，目前认为宿主自身的免疫和病毒的变异均起了重要作用。SSPE是由麻疹病毒慢性持续性中枢神经系统感染所致的神经系统变性疾病。统计文献发现，有相当一部分患者在婴幼儿时期有明确的麻疹病史[11，14,23-24,34]，然而，有患者尽管接种麻疹疫苗[16]，数年后也发生SSPE，提示是否接种疫苗与SSPE 发病没有因果关系。患者在婴幼儿或儿童时期感染过麻疹病毒，经过几年或十几年的潜伏期而出现神经系统症状。病毒基因的突变可能是SSPE发病的重要机制之一。麻疹病毒包膜上有3个重要蛋白成分即M蛋白、F蛋白和H蛋白，这些蛋白组成一个复合体，作为整体从感染细胞中释放。任何一个基因突变，均会导致相应蛋白表达异常进而影响病毒活性，形成缺陷病毒，使其逃避了宿主机体的免疫监视，成为慢病毒感染。麻疹病毒感染细胞是通过与细胞膜表面的麻疹病毒受体CD46相结合而发生，而神经元缺乏CD46的表达。麻疹病毒在神经元之间的传播是通过细胞连接，这种传播途径使其能在神经系统中持续感染。婴儿早期感染麻疹病毒，母传抗体不能产生有效的保护作用，但能对病毒产生调节作用，感染诱导的麻疹病毒抗体也能调节病毒，抑制细胞内病毒蛋白和RNA 的合成，从而降低或抑制麻疹抗原的表达，使病毒逃避免疫识别，急性感染转为慢性持续感染。

3.2 病理改变 中枢神经系统尤其脑组织感染麻疹病毒后产生免疫炎性反应，形成脑膜炎和脑炎，累及皮质和皮质下灰质、白质，伴胶质细胞增生，血管周围可见浆细胞和淋巴细胞浸润。根据文献报道，在对SSPE患者脑组织活检或者死亡后尸检可以观察到：脑回变宽变扁，脑沟变窄，皮质变薄，白质扩大，脑萎缩，甚至可见脑肿胀及脑底脓性渗出，小脑扁桃体疝形成[3,7,9,11,13,22,25-26,28,31-32]。镜下病理改变：白质和灰质均有病变，白质面积明显增大，灰质变薄，白质病变较灰质明显，神经元坏死、变性，神经元数量减少，少数甚至完全消失，神经胶质细胞增生，少数神经元旁有小胶质细胞形成的卫星现象，有些见胶质小结，可见吞噬现象，均见淋巴细胞围血管性浸润。典型病例可见神经元及少突胶质细胞内有嗜伊红均质状的核内包涵体[11,22,28]。核内包涵体是本病的特征性改变之一，可分两型：(1)cowdry A型，包涵体较大，几乎充满细胞核，偶见于胞质内，包涵体周围晕圈清晰可见；(2)cowdry B 型，与核仁大小相近，无晕圈，一个细胞核内可见一个至数个包涵体。电镜观察可见包涵体中含有麻疹病毒核壳的典型管状结构。髓鞘染色部分可见白质脱髓鞘现象，有的可无明显脱髓鞘改变，但髓鞘有空泡变性。个别病例电镜下见可疑病毒颗粒[13]。

3.3 临床表现 根据国内文献统计分析，SSPE好发于儿童、青少年时期，5～20岁这一年龄段最多，男∶女=3.7∶1，病程差异大，4 d～3年不等，部分患者婴幼儿时期有麻疹病史，若麻疹病毒感染发生于1岁以内，则患SSPE的相对危险性升高。SSPE患者的神经系统症状一般出现于麻疹病毒感染后5～11年。隐袭起病，多呈亚急性或慢性进展，个别可呈暴发性发病，病情凶险[40]，常预后不良。典型病例根据其特征可分为4期[40-41]：Ⅰ期：行为及精神障碍期，多表现为性格、行为和人格异常，包括嗜睡、反应迟钝、淡漠少语、情绪异常、记忆力下降、学习困难、成绩下降等，这些症状没有特异性，初期容易被家属和医生忽视，学龄期儿童容易被认为淘气、多动症等，甚至被误诊为精神分裂症[20]。本期持续时间约数周至数月。Ⅱ期：运动功能障碍期，主要表现为严重的进行性智能减退伴广泛的肌阵挛、共济失调、癫痫发作及进行性脉络膜视网膜炎导致的视力障碍。本期持续时间3～12个月。Ⅲ期：昏迷、角弓反张期，出现肢体肌强直，腱反射亢进，Babinski征阳性，去皮质或去大脑强直，可有角弓反张，最后渐进昏迷，常伴有自主神经功能障碍，本期可历时数月。本组病例1临床表现过程较典型，目前处于第Ⅲ期阶段。Ⅳ期：终末期，大脑皮质功能完全丧失，眼球浮动，肌张力低下，肌阵挛消失，最终死于合并感染或循环衰竭。

临床上许多患者无典型的临床分期，表现不典型。不典型患者可以视力下降[5]或者发热、肢体抽动、精神意识障碍[1,7]为首发表现，在统计病例中这类患者占有一定的比例。另有文献报道认为，SSPE不典型病例占35%，主要表现为3种类型：肢体运动障碍型、癫痫型和精神障碍型[8]。因此，对于不典型病例的诊断要密切结合各种实验室检查，甚至脑组织病理检查。

3.4 实验室检查

3.4.1 颅脑影像学检查 在SSPE疾病早期，CT和MRI可无阳性发现，脑实质损害程度与疾病时间明显相关，随着病程进展，颅脑CT和MRI可有不同程度阳性病灶，MRI效果优于CT。CT可见脑组织低密度改变和脑萎缩。MRI表现为双侧大脑皮质及皮质下白质呈不对称性、弥漫性脑肿胀，大脑皮髓质分界不清，病变可累及多个脑叶，如本组病例1颅脑MRI示右侧顶枕叶、左侧额顶叶白质见片状、斑片状异常信号影，但以大脑半球后部的损害明显[42]，增强扫描部分患者可见脑膜、病灶强化，有的也可不强化。随着疾病的进展，可见深部白质有高信号改变以及进行性广泛性脑萎缩，以大脑半球、小脑、脑干多见，终末期几乎所有的白质丢失，还可看到胼胝体变薄[43]。MRS在SSPE疾病早期可表现为N-乙酰天冬氨酸减少和胆碱的增加，提示脱髓鞘和炎性病变，脑组织代谢增加导致乳酸增加。SSPE晚期NAA/Cr降低，胆碱、肌醇和肌酐的比值增加，这些指标可反映神经胶质增生、神经元纤维缠结及脑萎缩。本组病例1颅脑MRS示额顶叶病变区平均值：Cho/Cr=1.66增加，NAA/Cr=1.34减低，提示神经元-髓鞘数量减少。目前部分研究也将磁共振波谱作为SSPE早期诊断的手段之一。

3.4.2 脑脊液检查 绝大多数SSPE患者脑脊液检查压力和糖基本正常，细胞数略增加，蛋白质含量正常或略有增高，脑脊液蛋白电泳观察到很重要的异常是γ球蛋白的增高，其相对及绝对中值比参考范围分别高5倍及6倍。最有诊断意义的是脑脊液和血清麻疹病毒抗体比值的波动变化。脑脊液中麻疹病毒抗体滴度升高，范围1∶4～1∶1 280，脑脊液和血清麻疹抗体滴度比值可达到5∶1～40∶1[43]。典型病例血清及脑脊液中均含有滴度呈持续增高的麻疹病毒免疫球蛋白M(IgM)型、IgG型抗体，丙种球蛋白含量升高并呈麻痹型胶金曲线[33]。采用血凝抑制试验、血溶抑制试验及补体结合试验3种方法测定患者血清及脑脊液中的麻疹病毒抗体，可发现有高于正常人数倍的麻疹病毒抗体，而且有特异性抗麻疹IgM的持续存在[21]。ELISA法检测脑脊液中麻疹病毒抗体的灵敏度和特异度高，对SSPE快速诊断的阳性预测值达100%[25]。根据特异性脑脊液改变强烈支持诊断SSPE。

3.4.3 脑电图检查 统计文献发现绝大多数的SSPE患者出现异常脑电图，表现为周期性同步放电(PSD)，特别是广泛周期性复合慢波。周期性脑电图型定义为波形固定的阵发性或爆发性复合波以几乎相等的间隔期出现，复合波振幅明显高于背景活动，但其构型各异(尖波、棘波、尖慢波综合、棘慢波综合和单形或多形性怪波)，持续时间100 ms～5 s。这种特征性脑电图与SSPE病程密切相关，在疾病初期脑电图检查可无异常，在临床Ⅱ期最明显，Ⅲ期减少[43]，而在终末期脑电图进一步恶化，节律更差，波幅下降，强声和光刺激未见反应[2]。例如，在低波幅背景中，间隔4～8 s出现2～3 Hz高幅慢波，持续0.5～2.0 s，双侧大致对称，顶枕部最明显[13]。睡眠时脑电图仍显示有这种阵发性电波发放。发热时这种波形可消失，失去其特征性的节律[43]。SSPE的脑电图上出现PSD具有特征性的诊断价值，但在亚急性海绵体脑病、单纯疱疹性脑炎、严重的缺氧性脑病甚至脑胶质瘤也可出现[10,44-45]。因此，单凭此图形来诊断SSPE是不可靠的，若将PSD同患者的年龄及病史综合起来分析，则可提高诊断准确性。

3.5 诊断 SSPE的诊断标准可参照国内外学者提出的关于SSPE的诊断标准。Gutierrez等[40]提出主要诊断标准：(1)脑脊液中麻疹病毒抗体滴度升高；(2)典型或非典型的临床表现。次要诊断标准：(1)典型的脑电图改变；(2)脑脊液中IgG水平增高；(3)脑组织活检；(4)麻疹病毒基因突变的分子诊断检测。2条主要诊断标准加1条以上的次要诊断标准即可诊断SSPE，若临床表现不典型，则需要脑组织活检和/或麻疹病毒基因突变检测的结果。国内学者提出诊断标准[46]，确诊条件：(1)典型的临床表现；(2)脑脊液麻疹病毒抗体滴度升高(血凝抑制抗体至少1∶8以上)；支持诊断条件：(1)早期麻疹病史；(2)脑电图异常的动态变化；(3)血清麻疹病毒抗体滴度升高(血凝抑制抗体至少1∶128)；(4)脑脊液球蛋白，特别是γ球蛋白含量增加。结合目前我国国情，很多地方不能做血清及脑脊液中麻疹病毒抗体测定，病毒分子基因水平更是难于开展，脑组织活检也很难实施，因此，诊断SSPE要综合考虑临床表现、脑电图、影像学以及脑脊液变化。

3.6 治疗和预后 迄今为止，SSPE尚无特效治疗方法。综合国内文献报道的治疗措施包括使用大剂量激素、抗病毒、使用干扰素和转移因子、改善脑代谢以及对症支持等，但这些治疗效果均不肯定。大约5%的SSPE患者自发缓解，而95%的患者在诊断后5年内死亡[41]，根据国内文献统计，SSPE患者病程转归中，无记载75例，呈昏迷或植物状态14例，死亡27例，患者通常发病后2～4年死亡，而幼儿暴发型SSPE患者病情更凶险，常在发病后3个月左右死亡[40]。SSPE患者多死于继发各种感染、呼吸循环衰竭、营养不良性恶病质等。

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(本文编辑：陈素芳)

Analysis of Domestic Subacute Sclerosing Panencephalitis:Cases Report and Literature Review

CHENXing-yong,MENGXiang-wu,WANGYin-zhou,etal.

DepartmentofNeurology,ShengliClinicalCollegeofFujianMedicalUniversity,FujianProvincialHospital,Fuzhou350001,China

Objective To analyze the clinical and imaging characteristics,changes of cerebrospinal fluid and electroencephalogram,as well as prognosis of subacute sclerosing panencephalitis(SSPE) in order to improve the understanding of the disease.Methods The clinical data of two SSPE patients admitted to Fujian Provincial Hospital were retrospectively analyzed,and the literatures were reviewed.Results A total of 40 literatures and 116 cases(including 2 cases of this study) were collected.SSPE was prone to occur among children and adolescence(5 to 20 years old),and the proportion of male and female was 3.7∶1.Some of the patients had history of measles in early childhood,and SSPE typically had insidious onset and chronic progress.The pathological features of the disease were extensive inflammation inside the brain and intranuclear inclusions.Brain CT or MRI showed multiple intracranial demyelination lesions.The measles antibody titer and ratio in cerebrospinal fluid and serum were increased.The characteristics of electroencephalographic(EEG) were widely periodic slow wave complexes.There was no effective treatment to completely cure SSPE at present,and the prognosis was poor.Conclusion The diagnosis of SSPE is often difficult in the early stages.In a typical case,diagnosis is based on clinical symptoms,brain imaging,EEG and CSF findings.

Subacute sclerosing panencephalitis；Measles；Diagnosis；Therapy

350001 福建省福州市，福建医科大学省立临床学院 福建省立医院神经内科(陈兴泳，汪银洲，张旭，雷惠新，江秀龙)；湖北民族学院附属民大医院神经内科(孟祥武)

江秀龙，350001 福建省福州市，福建医科大学省立临床学院 福建省立医院神经内科；E-mail:jiangxiulong2@yeah.net

R 744

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.15.017

2014-05-21；

2014-10-26)