获得性血栓性血小板减少性紫癜16例临床分析

作者单位: 050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院血液内科，河北省血液病重点实验室(潘玉夏，杨琳，田金满，尚银涛，王兴哲，王茜，罗建民) ;河北省唐山市乐亭县医院呼吸科(苏金明)

通信作者:杨琳，050000河北省石家庄市，河北医科大学第二医院血液内科，河北省血液病重点实验室;

E－mail: ylhbsjz@163. com

【摘要】　目的　总结获得性血栓性血小板减少性紫癜( TTP)患者的临床表现、实验室检查、治疗及转归。方法　选取2013年1月—2014年12月河北医科大学第二医院收治的所有获得性TTP患者16例为研究对象。回顾性分析患者的临床表现、实验室检查资料、血浆血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性及其抑制物检查结果、治疗方法及疗效。结果　16例患者中，5例( 31. 3%)有典型的“五联征”。所有患者有不同程度的微血管病性溶血性贫血和血小板计数( PLT)减少。14例患者行外周血涂片检查，10例可见破碎红细胞，6例破碎红细胞＞1%。15例患者乳酸脱氢酶( LDH)升高，所有患者间接胆红素( DBIL)升高。16例患者ADAMTS 13活性均减低，其中15例ADAMTS 13活性＜10%; ADAMTS 13抑制物检测结果均为阳性。16例患者中，2例于治疗前死亡，1例放弃治疗，其余13例给予血浆置换( PE)联合糖皮质激素治疗，其中2例于治疗开始24 h内死亡，11例患者治疗有效。结论　获得性TTP诊断主要依靠临床特征，包括微血管病性溶血性贫血、PLT减少、神经系统异常、肾功能异常、发热，ADAMTS 13活性重度减低及其抑制物阳性是诊断获得性TTP的重要实验室依据，尽早开始PE治疗，同时联合免疫抑制剂治疗是获得性TTP抢救成功的关键。

【文献标识码】B doi: 10. 3969/j. issn. 1007－9572. 2015. 33. 021

潘玉夏，杨琳，田金满，等.获得性血栓性血小板减少性紫癜16例临床分析［J］．中国全科医学，2015，18 (33) : 4119－4122.［www. chinagp. net］

Pan YX，Yang L，Tian JM，et al. Acquired thrombotic thrombocytopenic purpura: clinical analysis of 16 cases［J］．Chinese General Practice，2015，18 (33) : 4119－4122.

Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura: Clinical Analysis of 16 Cases PAN Yu－xia，YANG Lin，TIAN Jinman，et al. Department of Hematology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China

【Abstract】　Objective To investigate the clinical manifestations，laboratory characteristics，treatment strategies and outcome of patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) . Methods A total of 16 acquired TTP patients admitted to the Second Hospital of Hebei Medical University from January 2013 to December 2014 were enrolled in the study. A retrospective analysis of clinical manifestations，laboratory examination data，ADAMTS 13 activity，inhibitor test results，treatment method and efficacy was conducted. Results Five (31. 3%) patients had typical " Reynolds' pentad" of the 16 patients，all the patients had different degrees of microangiopathic hemolytic anemia and thrombocytopenia. 14 patients received peripheral blood smear examination，and broken red blood cells were found in 10 patients，with 6＞1% . The lactate dehydrogenase (LDH) of 15 patients was increased，and the indirect bilirubin (IBIL) of 16 patients was increased. ADAMTS 13 activity reduced in all patients，with 15 patient less than 10%; the results of ADAMTS 13 inhibitor test were all positive. Among the 16 patients，2 patients died before treatment，1 patient quitted treatment，the rest 13 patients were administrated with PE combined with corticosteroid，among which 2 patients died within 24 hours after treatment began and 11 patients saw the treatment effective. Conclusion The diagnosis of acquired TTP is based on the presenting clinical features: thrombocytopenia，microangiopathic hemolytic anemia，neurologic abnormalities，renal failure and fever. A severe decrease of ADAMTS 13 activity with the presence of an inhibitor confirms the diagnosis of acquired TTP. Early administration of PE combined with immunosuppressors is the essential element for the effective emergency treatment of acquired TTP.

【Key words】　Purpura，thrombotic thrombocytopenic; ADAMTS 13; Plasma exchange

本研究创新点:

血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性及其抑制物检测是目前国内开展极少的检测项目，其对血栓性血小板减少性紫癜( TTP)的诊断具有重要价值。在遗传性TTP和大部分获得性TTP中，ADAMTS 13活性均会出现重度减低，而遗传性TTP是由于ADAMTS 13基因突变导致酶活性重度减低或缺失，因此无ADAMTS 13抑制物存在，而获得性TTP中可检测出ADAMTS 13抑制物，因此该项检测也是鉴别遗传性TTP和获得性TTP的主要依据。河北医科大学第二医院于近几年开展了此项检查，因获得性TTP临床多见，其在临床上对获得性TTP的早期诊断帮助较大。

血栓性血小板减少性紫癜( TTP)是一种少见的血栓性微血管病，大部分患者起病急骤，病情危重，临床诊断主要根据经典的五联征(微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统异常、肾功能异常、发热)或三联征(微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统异常) ［1］。TTP可分为遗传性TTP和获得性TTP。目前研究认为，血管性血友病因子裂解蛋白酶( ADAMTS 13)活性降低导致超大分子量血管性血友病因子( UL－vWF)形成，进而促进血小板聚集，形成微血管血栓，是TTP发病的重要机制 ［2］。本文回顾性分析了河北医科大学第二医院收治的16例获得性TTP患者的临床特征及诊治经过，以期提高对该病的认识。

1对象与方法

1. 1研究对象　选取2013年1月—2014年12月河北医科大学第二医院收治的所有获得性TTP患者16例为研究对象，均符合TTP诊断标准 ［1］。其中男3例、女13例，男女比例为1∶4. 3;年龄27～73岁，中位年龄49. 0岁。

1. 2　研究方法

1. 2. 1临床表现及实验室检查资料收集　患者临床表现:包括贫血、出血、神经系统异常、肾脏损害、发热。各项实验室检查:包括血常规〔白细胞计数( WBC，参考范围3. 5 ×10 9/L～9. 5×10 9/L)、血红蛋白( Hb，参考范围115～150 g/L)、血小板计数( PLT，参考范围125×10 9/L～350 ×10 9/L)、网织红细胞百分比( Ret，参考范围0. 5%～1. 5%)〕、外周血涂片(破碎红细胞)、血生化〔乳酸脱氢酶( LDH，参考范围135～225 U/L)、间接胆红素( DBIL，参考范围0. 0～6. 8 μmol/L)、肌酐( Cr，参考范围53～97 μmol/L)、尿素氮( BUN，参考范围2. 9～8. 2 mmol/L)〕、尿常规〔尿蛋白、尿隐血和镜下血尿〕、溶血( Coombs试验)、凝血功能检查。

1. 2. 2血浆ADAMTS 13活性及其抑制物检查 ［3］采集患者治疗前及正常对照者(与患者无血缘关系的健康陪同者，均知情同意)外周静脉血(枸橼酸盐抗凝) 3 ml，3 500 r/min离心5 min (离心半径12 cm)，取患者血浆、患者+正常对照者血浆( 1∶1)各50 μl，应用残余胶原结合试验测定血浆ADAMTS 13活性及抑制物水平，ADAMTS 13活性＜10%判定为重度减低。患者+正常对照者血浆的ADAMTS 13活性＜50%，判定为抑制物阳性。

1. 2. 3治疗及疗效判定　临床确诊获得性TTP后尽早开始血浆置换( PE)治疗，置换量40～60 ml/kg，1～2次/d，直至治疗有效。同时辅以糖皮质激素:地塞米松10～15 mg/d或甲泼尼龙200 mg/d，3～5 d后逐渐减量至泼尼松1 mg·kg －1·d －1，症状缓解后减量至停用。治疗有效为PLT 及LDH恢复正常，且伴随临床症状改善。

2　结果

2. 1一般情况　16例患者均为急性起病，其中3例伴感染，2例为系统性红斑狼疮并发TTP，其余11例无明显诱因。

2. 2临床表现　16例患者中，5例( 31. 3%)有典型的“五联征”，患者均有不同程度的微血管病性溶血性贫血和PLT减少，14例( 87. 5%)伴有不同程度的神经系统异常，13例( 81. 3%)伴有出血，12例( 75. 0%)伴有发热，5例( 31. 3%)伴有肾脏损害。

2. 3　实验室检查

2. 3. 1　血常规及外周血涂片检查　16例患者WBC 4. 3 ×10 9/L～12. 5×10 9/L，Hb 47～80 g/L，PLT 5×10 9/L～66 ×10 9/L，Ret 3. 0%～17. 0%。其中14例患者行外周血涂片检查，10例可见破碎红细胞，其中6例破碎红细胞＞1%。

2. 3. 2血生化、尿常规、溶血、凝血功能检查　血生化中，1 例LDH正常，15例LDH升高( 589～2 232 U/L)，DBIL升高( 17. 8～113. 2 μmol/L) ; 2例肾功能异常，Cr分别为132 μmol/L、334 μmol/L，BUN　分别为　12. 7 mmol/L、20. 3 mmol/L，其余患者Cr、BUN均正常。尿常规中，4例出现尿蛋白，3例出现尿隐血和镜下血尿。溶血检查中，Coombs试验均阴性。凝血功能检查均正常。

2. 4 ADAMTS 13活性及其抑制物检查　16例患者ADAMTS 13活性均减低，其中15例ADAMTS 13活性＜10%，1例为40%; ADAMTS 13抑制物检测结果均为阳性。8例患者于治疗后5～14 d复查ADAMTS 13活性及其抑制物，其中7 例ADAMTS 13活性恢复正常，ADAMTS 13抑制物阴性，1例ADAMTS 13活性明显好转，恢复至10%以上，但ADAMTS 13抑制物仍阳性。

2. 5治疗效果　16例患者中2例进展迅速，于治疗前死亡; 1例放弃治疗;其余13例给予PE联合糖皮质激素治疗，PE次数1～8次，其中2例于治疗开始24 h内死亡，11例患者治疗有效，于治疗3～6 d后PLT、LDH恢复正常。

3　讨论

TTP是一组微血管血栓出血综合征，可分为遗传性TTP和获得性TTP，后者根据有无原发病进一步分为继发性获得性TTP和特发性获得性TTP。在临床上，以获得性TTP多见 ［1］。患者初诊时因临床表现复杂多样而可能被收治到急诊科、血液科、神经内科、肾内科等不同的科室，因医生对本病的认识程度不同，早期容易误诊、漏诊。未及时诊断治疗的获得性TTP患者病死率高达90%，而确诊后尽快开始PE治疗可降低病死率至20%左右 ［4］。因此，早期诊断、尽早进行PE治疗是获得性TTP抢救的关键。

目前，获得性TTP的诊断仍主要依靠临床表现，本研究中，16例患者均有不同程度的微血管病性溶血性贫血和PLT减少，但仅有5例患者出现了典型的“五联征”。文献报道，当出现不能解释的PLT下降和微血管病性溶血性贫血时应警惕TTP ［5］。

获得性TTP缺乏快速、特异的实验室检查。LDH升高提示溶血性贫血，其灵敏度高但特异度较低 ［6－7］，外周血涂片找到破碎红细胞是微血管病性溶血性贫血的有力证据，但其可能滞后于临床症状出现，且准确性受检验人员的检测水平影响较大，需多次送检。本研究中，14例患者行外周血涂片检查，10例可见破碎红细胞，但＞1%的仅有6例，其中6例患者连续送检2次以上。

目前研究认为，ADAMTS 13活性重度减低是TTP发病的重要机制，在获得性TTP中，大部分患者存在抗ADAMTS 13抗体，抑制ADMATS 13活性或使其清除增加 ［8］。本研究中，16例患者ADAMTS 13活性均减低，其中15例＜10%，ADAMTS 13活性重度减低; ADAMTS 13抑制物检测结果均为阳性。George ［9］将107例特发性TTP患者分为ADAMTS 13活性＜10%组和ADAMTS 13活性≥10%组，对比发现，ADAMTS 13活性＜10%组患者更年轻，PLT更低，平均PE次数更多，复发率更高，但急性肾衰竭发生率明显低于ADAMTS 13活性≥10%组。国外文献及我国关于TTP诊断与治疗的专家共识中均提出做血浆ADAMTS 13活性及其抑制物检查可以协助诊断 ［2，5］。本研究中，2例为系统性红斑狼疮并发TTP，因系统性红斑狼疮本身可以出现PLT减少、贫血、肾脏损害、发热及神经系统损害，鉴别两者十分困难 ［10］，而ADAMTS 13活性重度减低伴ADAMTS 13抑制物阳性提示获得性TTP存在。国外研究还通过对获得性TTP患者的长期随访，认为获得性TTP治疗后缓解的患者ADAMTS 13活性持续降低，提示复发的高风险 ［11］。但该项检查操作过程复杂，对实验室要求较高，广泛开展有一定难度。

PE是获得性TTP治疗的重要措施，通过补充ADAMTS 13，清除UL－vWF和ADAMTS 13抗体，可以快速逆转疾病的进展 ［12］。本研究中，13例行PE治疗的患者中，11例患者治疗有效，于治疗3～6 d后PLT、LDH恢复正常，8例患者于治疗后5～14 d复查ADAMTS 13活性及其抑制物，其中7例ADAMTS 13活性恢复正常，ADAMTS 13抑制物阴性，1例ADAMTS 13活性明显好转，恢复至10%以上，但ADAMTS 13抑制物仍阳性。4例死亡患者均为转院而来，入院时病程已超过72 h，错过了早期PE治疗的抢救时机。国外文献建议，PE治疗在TTP确诊后24 h内进行，对于有意识障碍的患者，建议在确诊后4 h内进行 ［13］，而治疗有效后，在PLT ＞150×10 9/L连续2 d可停用PE ［14］。

在获得性TTP中，如ADAMTS 13活性重度减低，需联合应用免疫抑制剂抑制抗体持续产生，目前常用糖皮质激素，也可加用长春新碱、环孢素A等 ［1］。抗CD 20单克隆抗体利妥昔单抗注射液(美罗华)近年来逐渐应用于获得性TTP的治疗，且安全、有效，早期应用，能减少PE次数，并可极大减少治疗缓解后复发的概率 ［15－17］。McDonald等 ［18］研究显示，PE联合美罗华治疗，会降低美罗华的谷浓度，但似乎并不影响其疗效。国外文献建议可以于PE治疗后给以美罗华，并与下一次PE治疗间隔12 h以上 ［5］。因美罗华价格昂贵，其临床应用受到一定限制。

综上所述，获得性TTP是一系列复杂的病理生理过程，除了要重视获得性TTP本身外，还要注意部分继发性TTP患者存在的特定病因，如HIV、肿瘤、造血干细胞移植后、自身免疫性疾病等，患者治疗效果不佳或复发可能与原发病处理不得力有关。提高临床对获得性TTP的认识程度，并在PE、免疫抑制剂治疗的基础上提高综合治疗水平，对减少复发、改善获得性TTP的长期预后具有重要意义。因获得性TTP临床少见，本研究样本量较少，故深入认识获得性TTP需要更多的经验积累。参考文献

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(收稿日期: 2015－01－23;修回日期: 2015－08－03)

(本文编辑:崔丽红)

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