胆红素抗氧化系统与缺血性脑卒中的关系

[摘要]胆红素是衰老红细胞破坏降解的终产物。近年来的研究发现它是内源性抗氧化剂，具有抗动脉粥样硬化、清除自由基、保护机体组织器官的作用。其与缺血性脑卒中相关性的研究越来越多，本文就目前已知的胆红素抗氧化系统与动脉粥样硬化及缺血性脑卒中的发生、发展及预后之间的关系进行综述。

基金项目：兰州科技计划项目(No.2011-1-134)。

作者单位：兰州大学第二医院神经内科临床医学中心，甘肃兰州市730000。作者简介：田婷(1989-)，女，汉族，甘肃白银市人，硕士研究生，主要研究方向：脑血管病。通讯作者：石正洪(1966-)，女，汉族，博士，教授、主任医师，硕士研究生导师，主要研究方向：脑血管病。E-mail: lzuszh@163.com。

DOI: 10.3969/j.issn.1006-9771.2015.10.012

RelationshipbetweenAntioxidant Systemof Bilirubinand IschemicStroke(review)

TIANTing, SHI Zheng-hong

Clinical Medicine Center of Neurology Department, Second Hospital, Lanzhou University, Lanzhou, Gansu 730000, China

Abstract: Bilirubin is thefinal product of aging red blood cells when they were destroyed and degraded.Recent studies havedemonstrated that it isakind of endogenousantioxidant, which playsan important rolein anti-atherosclerosis, scavenging freeradicalsand protecting thetissuesand organsfrom damage.Moreand morestudieshavefocused on thecorrelation between bilirubin and ischemic stroke.This article summarized the relationship between the antioxidant system of bilirubin and the occurrence, development and prognosis of atherosclerosisandischemicstroke.

Keywords: ischemicstroke; bilirubin; antioxidant; atherosclerosis; review

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2015)10-1178-04

[本文著录格式]田婷，石正洪.胆红素抗氧化系统与缺血性脑卒中的关系[J].中国康复理论与实践, 2015, 21(10): 1178-1181.

CITED AS: Tian T, Shi ZH.Relationship between antioxidant system of bilirubin and ischemic stroke(review)[J].Zhongguo Kangfu LilunYu Shijian, 2015, 21(10): 1178-1181.

脑卒中已上升为我国第1位致死致残性疾病 [1]，其中约70%为缺血性脑卒中，其主要病理基础是动脉粥样硬化。1987 年Stocker等在体外实验中发现胆红素具有保护细胞膜免受氧化应激损伤的作用，其抗氧化性比已知的维生素C、E更强烈 [2]。1994年，Schwertner等首先报道低血清胆红素水平是冠状动脉粥样硬化的独立危险因素 [3]。自此，关于胆红素生理作用的研究不断深入，其能够抑制动脉粥样硬化的产生，在氧化应激状态下发挥脑保护作用。

1　胆红素的代谢

胆红素是一种四吡咯色素，人体内的胆红素主要来自衰老红细胞的破坏降解(80%～85%)，小部分来自组织中其他含血红素辅基的蛋白分解。血红素加氧酶(heineoxygenase, HO)分解血红素产生胆绿素、一氧化碳(carbon monoxide, CO)和铁(Fe 2+)，再经胆绿素还原酶作用生成间接胆红素 [4]。间接胆红素经白蛋白运输到肝脏，在肝脏中经葡萄糖醛酸转移酶和肝酶UGT1A1的催化作用，生成直接胆红素，进一步被还原为粪胆原和尿胆原，前者随粪便排出，后者由尿液排出。病理浓度的胆红素具有潜在的毒性作用，可通过聚集、结合的方式，损伤脑、心、肺、肾及胃肠等器官的生物膜。而生理浓度的胆红素对抑制动脉粥样硬化的发生和预防脑组织的损伤具有十分重要的意义 [5]。

2　胆红素的抗氧化系统

血红素分解产生的胆绿素、胆红素均是体内强抗氧化剂 [6]，HO、CO、胆红素共同组成了胆红素的抗氧化系统，能抗氧化、清除自由基、阻止动脉粥样硬化的发生，保护脑功能 [7]。HO是胆红素生成的限速酶，人体内有3种同工酶，HO-1、HO-2和HO-3。HO-1为诱导型，是一种压力反应蛋白，具有抗动脉粥样硬化功能，炎症、低氧、胆红素升高等多种因素刺激均可使细胞内HO-1的活性增加 [8]；HO-2为结构型，存在于中枢神经系统和睾丸，可增强巨噬细胞的抗炎和组织修复作用 [9]，HO-2转染可逆转细胞凋亡 [10]；HO-3结构上与HO-2相似，机制尚不明确，可能与介导HO-2与血红素的结合有关 [11]。CO可传递神经元信息，通过激活鸟苷酸环化酶以增加强效内源性血管扩张剂环磷酸鸟苷的浓度，在舒张血管和阻止血小板聚集方面发挥重要作用 [12]。而胆绿素还原酶具有接触性扩增作用 [13]，使胆红素在很低的浓度下实现占机体30%左右的抗氧化能力。近年来的研究发现胆红素具有抗氧化、抗炎、免疫抑制、血管保护及脑保护作用，其与动脉粥样硬化及缺血性脑卒中关系的研究日益显现 [14]。

3　胆红素的生理作用

3.1抗氧化作用

胆红素能够抑制低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)的脂质过氧化反应，阻止氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)的生成 [15]。ox-LDL不但直接损伤动脉内膜，还能促进单核细胞与内皮细胞的黏附及向内膜下迁移，分化成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬ox-LDL形成泡沫细胞沉积于血管壁，形成粥样斑块。此外，ox-LDL还能激活凝血酶活性，促进血小板聚集。同时，ox-LDL作为抗原，能引发自身免疫反应，加重血管内皮损伤。生理状态下胆红素的升高常伴HO-1活性增强，而HO-1可抑制ox-LDL对单核细胞的趋化作用 [8]。因此，胆红素抗氧化作用的机制是通过抑制ox-LDL的形成而实现的。

3.2抗自由基作用

胆红素含有1个延伸的共轭双键体系和2个活性氢原子，循环中不同类型的胆红素均是有效的抗氧化物质，能减少脂类生成自由基，对抗膜磷脂及脂肪酸氧化；同时也能直接与氧自由基结合，保护血管内皮细胞免受氧化应激损伤 [16]。

3.3抗炎、免疫抑制作用

胆红素能降低补体活性、抑制补体参与的免疫反应 [17]；通过抑制炎症因子的活性、黏附分子的表达，减少白细胞聚集、黏附和渗出而发挥抗炎作用，降低动脉粥样硬化的发生 [18]。

3.4脂质溶解作用

近年的研究表明，血清胆红素与血脂之间存在密切关系。胆红素能促进脂质溶解及从胆汁中清除，使血脂浓度降低，抑制动脉粥样硬化的形成 [19]。

3.5协同作用

胆红素能够增强其他抗氧化剂如维生素C和维生素E的作用，增强体内抗氧化系统的功能，达到保护心、脑、肝、血管

等脏器和组织的作用 [20]。

3.6细胞保护作用

有文献报道，胆红素能抑制人体纤维细胞内蛋白激酶C (protein kinaseC, PKC)的活性，进而抑制PKC介导的致动脉粥样硬化因子的活化，发挥细胞保护作用 [21]。

3.7脑保护作用

大脑神经元内含有丰富的HO-2。脑组织缺血缺氧后，HO-2降解血红蛋白生成胆红素，促进脑组织葡萄糖转移因子1的表达上调和细胞摄取，增加脑细胞对糖的利用，起到脑保护作用 [22]。

4　胆红素与缺血性脑卒中发生的关系

Kimm等对78724名健康人群进行前瞻性研究，依据不同胆红素水平(0～10.2 μmol/L、10.3～15.3 μmol/L、15.4～22.1 μmol/L、22.2～34.2 μmol/L)将研究对象分成4组，以出现脑卒中为终点事件，随访7年，调整混杂因素后发现，在男性研究组中，胆红素水平较高组比胆红素水平最低组罹患缺血性脑卒中的风险低 [23]。Perlstein等对13214例缺血性脑卒中患者进行回顾性研究发现，血清总胆红素水平每升高1.71 μmol/L，缺血性脑卒中的发病风险将降低9% [24]。杨春伟等对90532名健康体检者进行38～53个月的随访研究后发现，血清总胆红素在1.0～9.7μmol/L为新发缺血性脑卒中的独立危险因素 [4]。并且有研究将10 μmol/L的血清胆红素水平作为动脉粥样硬化、心脑血管疾病发病率高低的一个分界值 [3,25]。另有研究报道动脉粥样硬化与血清胆红素水平呈负相关，间接提示低浓度的胆红素与缺血性脑卒中的发生有关 [26]。

以上研究均证明低胆红素水平可导致缺血性脑卒中的发生，其机制可能与以下几个方面有关。①胆红素具有抗氧化特征，当胆红素浓度降低时，不能有效抑制LDL的脂质过氧化反应，造成早期内皮细胞损伤和进一步的病理变化，促进缺血性脑卒中的发生。②低浓度的胆红素不能有效抑制炎症因子和单核细胞对LDL的趋化，从而不能很好地抑制动脉粥样硬化的发生。③当胆红素浓度降低时，不能抑制纤维细胞内PKC的活性，细胞保护作用减弱。④低浓度的胆红素不能有效溶解和清除脂质，使血脂浓度升高，动脉粥样硬化易于形成。⑤低浓度的胆红素对脑的保护作用下降，有利于缺血性脑卒中的发生。⑥血清胆红素水平低下必然也伴有CO浓度下降，从而导致脑血管收缩、脑血流量减少，血小板易于聚集形成血栓。由此可见，血清胆红素水平降低，一方面促进动脉粥样硬化形成；另一方面减弱了脑保护作用，从而增加了缺血性脑卒中发生的危险性。

5　胆红素与缺血性脑卒中发展的关系

关于血清胆红素与卒中严重性的研究，目前仍存在争议。Luo等对531例急性缺血性脑卒中患者进行研究，发现这些患者入院时美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Sroke Scale, NIHSS)评分与血清总胆红素(r=0.224, P< 0.001)、直接胆红素(r=0.229, P<0.001)水平均呈正相关 [27]。李婷等的研究发现，缺血性脑卒中急性期患者(<2周)的血清胆红素水平高于非急性期患者(>2周)及对照组等 [28]。Pineda等的研究也认为高直接胆红素水平(≥0.4 mg/dL)与卒中的严重性呈正相关(OR=2.785, 95%CI: 1.250～6.202, P=0.012) [29]。以上研究提示脑卒中发生时的氧化应激反应可能诱导胆红素合成，且胆红素的合成水平与氧化应激的程度相关。而Li等 [30]、Oda等 [31]的研究发现，急性缺血性脑卒中患者胆红素水平低于对照组，这可能与胆红素降低导致体内抗氧化活性减弱，继而促进缺血性脑卒中的发生和发展有关。

6　胆红素与缺血性脑卒中预后的关系

李婷等对急性缺血性脑卒中患者发病3个月后采用改良Rankin量表(modified Rankinscale, mRS)进行预后评估，发现预后良好组(mRS为0～2分)入院时的血清总胆红素、直接胆红素水平均高于预后不良组(mRS为3～5分)，从而得出血清总胆红素升高与预后良好独立相关(OR=0.807, 95%CI: 0.718～0.907, P< 0.01) [28]。一项横断面大样本回顾性调查也显示，有卒中病史的研究对象血清胆红素水平每升高1.71 μmol/L，其卒中不良后果的发生率就降低10% [24]。但Kurzepa等研究发现血清胆红素升高是缺血性脑卒中急性期及卒中3个月后预后不良的因素 [32]。而Pineda [29]、Xu [33]等的研究认为，血清胆红素水平与急性缺血性脑卒中患者短期临床预后无明显相关性。

7　胆红素与缺血性脑卒中分型的关系

Luo等对急性缺血性脑卒中患者进行牛津郡社区卒中项目(Oxfordshirecommunity strokeproject, OCSP)分型，发现完全型前循环梗死(total anterior circulation infarcts, TACI)患者发病时的胆红素水平最高，对缺血性脑卒中的相对危险度也最高 [34]。刘广琴等根据中国缺血性脑卒中亚型(Chinese ischemic stroke subclassification, CISS)中动脉粥样硬化型卒中的分型方法将127例急性缺血性脑卒中患者分为动脉粥样硬化穿支闭塞型、动脉-动脉脑栓塞型、栓子清除障碍型以及混合型，结果显示，动脉粥样硬化穿支闭塞型血清胆红素水平最高，其次为混合型、栓子清除障碍型，而动脉-动脉脑栓塞型卒中胆红素水平最低 [35]。进一步Logistic回归分析显示，胆红素水平与动脉粥样硬化斑块稳定性呈正相关，即血清胆红素水平越低，动脉粥样硬化斑块越不稳定。导致上述研究结果不同的可能原因为：OCSP分型主要反映脑卒中的严重性，在OCSP各亚型中，TACI亚型是最严重的一型，这与胆红素水平与卒中的严重性呈正相关一致；而CISS中的动脉粥样硬化分型主要强调斑块的性质，这与高胆红素水平抑制动脉粥样硬化的形成有关。目前有关急性缺血性脑卒中TOAST、ASCO分型各亚型与胆红素水平的横断面研究尚未见报道，有待于在以后的研究中不断深入。

8　总结与展望

目前关于胆红素与卒中严重性及预后方面的研究并未得出一致结论，胆红素水平与卒中分型间的研究较少。可通过深入研究胆红素发挥生理作用的确切机制，适当改变胆红素水平，使其发挥最大的生理作用而避免造成病理损伤；寻找每种胆红素发挥不同生理作用的最佳水平，使其在不同的生理状态下发挥最有利的作用。通过胆红素水平预测病前状态，延缓动脉粥样硬化进展，干预缺血性脑卒中的发生。