溶出度测定的影响因素

2015-01-24姚书扬

中国医药指南 2015年34期

关键词：缓冲溶液溶出度滤膜

周玥* 姚书扬郑璐

（扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，上海 201318）

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度[1]。溶出度测定能区分同一制剂的生物利用度，是目前条件下指导新药、仿制药研发的重要手段。本文将对溶出度测定中可能影响结果的因素进行归纳和分析。

1 仪器因素

中国药典中规定了三种溶出度测定的装置，其中的篮法和浆法也同时收录于美国药典和欧洲药典中，是两种最普遍使用的溶出度测定方法。这两种测量手段中，能引起溶出度变化的主要因素有搅拌装置的晃动、溶出系统的振动、搅拌装置的准直度。

篮法测试中，转篮的旋转必然会引起周围介质的运动；浆法测试中，虽然主要是溶出杯内的介质的运动，但不可避免的也会引起整个溶出体系中流动介质的运动，因此，中国药典中规定，转篮的转速在各品种项下规定转速的±4%之内，运转时整套系统转至应保持平稳，均不能产生明显的晃动或振动。USP和欧洲药典中对溶出搅拌装置的规定均是“不得有明显的晃动”，搅拌轴的旋转轴线与溶出杯垂直轴线之间的偏差不得超过2 mm，这也可认为是对晃动的一个限定指标。

对振动的规定，美国、欧洲、中国药典中均给出了不得有显着影响溶出结果的振动。因此有人认为振动的最大允许值是溶出杯的振动位移不得超过0.1 mil[2]。

对搅拌装置的准直度的规定，中国药典中给出的规定是：对于篮法要求转篮旋转时，篮轴与溶出杯的垂直轴在任一点的偏离均不超过2 mm，转篮下缘的摆动幅度不得偏离轴心1 mm；USP对篮法和浆法有如下规定：转轴的轴线与溶出杯的中心轴线之间的距离不得超过0.2 cm。

2 溶出介质

有研究表明，未经脱气的溶出介质会导致泼尼松校正片的溶出速率有12%的偏差[3]。但溶解在介质中的气体对溶出结果的影响没有规律性可言，制剂不同影响程度也不同。因此USP的药典中仅做了如下说明：气泡的存在应对溶出速率没有显著影响。中国药典中的说明较详细，要求溶出介质必须经脱气处理。

溶出度检查中溶出介质通常是盐酸溶液（pH为1.0～2.2）、醋酸盐缓冲溶液（pH为3.8或4.0）、醋酸盐或磷酸盐缓冲溶液（pH为4.5～5.8）、磷酸盐缓冲溶液（pH为6.8～8.0）。中国新药申报现阶段不提倡用纯水作为溶出介质，因纯水的pH变化较大[4]。通常，实验室中的蒸馏水pH为6.0，经煮沸脱气处理的蒸馏水pH为7.2，会对实验造成干扰。在配制缓冲溶液时，需先进行脱气处理，并将水冷去至37 ℃时方可使用，否则水的pH可能对实验会造成影响。

同时，在溶出介质的预热阶段还需注意溶剂的挥发，有实验表明，在湿度较低的环境中，标准溶出杯的蒸发量可高达15ml。

3 取样位置

在药典中有明确规定，中国药典2010年版规定取样点位置应在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10 mm处。且应在1 min内完成6个杯中的取样，自取样至滤过应在30 s内完成。如需多次取样，多次取样所量取溶出介质的体积之和应在其总体积的1%内，如超过总体积的1%时应及时补充相同体积的温度为（37±0.5） ℃的溶出介质。

4 溶出液的过滤

由于滤膜有一个吸附过程，因此建议要弃去初滤液，以保证结果的可靠性。判定依据为：①与对照品进行比较：分别取对照品及供试品溶液，用滤膜过滤，观察二者的数据变化。②取溶出液，弃去不同体积的滤液，观察其测定结果的变化。3)采用离心的方式，分别取上清液和滤液进行测定，观察二者的数据差异。有些难溶的小规格药物，如如格列美脲片、硝酸异山梨酯片，由于主要成分难溶于水，需通过微粉化的处理方式来增加原料药的表面积，随着表面积的增大，静电吸附能力随之增强，吸附作用也愈发明显。同时，由于规格小，主药成分浓度低，为达到饱和需消耗更多的初滤液。在这种情况下，对滤膜吸附的考察更为重要[5]。