H型高血压的机制与防治

陈琦玲



·专题研究·

H型高血压的机制与防治

陈琦玲

H型高血压是指原发性高血压病伴血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平≥10 μmol/L。高血压是心脑血管疾病的独立危险因素，其合并Hcy水平升高时发生心脑血管疾病的风险显著升高。流行病学调查显示，我国75%的高血压患者合并血浆Hcy水平升高，给高血压患者的预后及生活质量造成极大影响。本文从Hcy在体内的正常代谢途径入手分析Hcy升高的原因，探讨H型高血压发生的机制，并创新性提出防治高Hcy血症的新策略，为临床工作者提供借鉴。

高血压；同型半胱氨酸；机制；预防；治疗

陈琦玲.H型高血压的机制与防治[J].中国全科医学，2015，18(11)：1229-1231.[www.chinagp.net]

Chen QL.Mechanism and prevention of H-type hypertension[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1229-1231.

众所周知，高血压是脑卒中及冠心病发病与死亡的主要危险因素，控制高血压是预防心脑血管疾病的关键。经过多年的努力，我国高血压控制率逐年提高，但脑卒中发病率也在逐年增加。在研究及临床实践中，人们逐渐认识到，除常见危险因素外，还有许多不明因素在影响心脑血管疾病的发生。

1969年，Mccully从遗传性同型半胱氨酸(Hcy)尿症死亡患儿尸检中发现，其体循环内存在广泛的动脉血栓形成及动脉粥样硬化的病理表现，由此提出高Hcy血症可导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说[1]。此后，各国学者对Hcy与心脑血管疾病的关系做了大量研究。经过40多年的基础与临床研究，逐渐揭开了其导致动脉硬化的面纱，但对其如何导致心脑血管疾病仍然有许多问题没有解决。

1 定义

H型高血压是指原发性高血压病同时伴有血浆Hcy水平≥10 μmol/L。H型高血压并不是高血压和高Hcy水平的简单组合，因为高Hcy显著放大了高血压导致心脑血管事件的风险，血浆Hcy水平每升高5 μmol/L，则冠状动脉疾病危险度增加33%，脑血管疾病危险度增加59%，外周血管疾病危险度增加60%[2]。我国脑卒中发生率(128/10万)约为美国(56/10万)的2倍。脑卒中发生的主要危险因素为高胆固醇、糖尿病等，其在美国的发病率均高于我国，但我国血浆Hcy水平却高于美国约50%[3]。我国H型高血压发病率高达75.0%，在本院为70.5%，高血压与高Hcy可能是导致我国脑卒中高发的最重要的两个危险因素。

Hcy是体内蛋氨酸循环的正常代谢产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。Hcy缺乏将导致能量代谢障碍及激素生成障碍等代谢性疾病发生。在正常机体内，Hcy的生成和清除保持着严格的动态平衡，在体内约1/2的Hcy和甲基四氢叶酸在蛋氨酸合成酶(MS)的作用下，生成蛋氨酸和四氢叶酸，四氢叶酸在N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)的作用下生成甲基四氢叶酸；其余Hcy通过转硫基途径，即Hcy与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下形成胱硫醚，一部分在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此过程需维生素B6为辅酶及丝氨酸羟甲基转移酶，另一部分则生成同型丝氨酸。任何原因引起前两条代谢途径障碍时，升高的Hcy在氨基酰-tRNA合成酶的作用下，生成Hcy硫内酯(HTL)，HTL是Hcy在氨基酰-tRNA合成酶编辑或校正过程中形成的反应产物，属于一种环硫酯。人体99%的Hcy在肾脏代谢，70%经肾脏清除。

2 机制

生物化学研究认为，高Hcy影响半胱氨酸及赖氨酸的结构及功能，使动脉的3个主要结构蛋白(胶原蛋白、弹性蛋白及多糖蛋白)衰退并影响其生长，因此科学家们认为Hcy可能通过以下机制导致高血压：(1)随着血浆Hcy水平升高，在血管内皮细胞内过分蓄积时，可直接和间接导致血管内皮的损伤，Hcy可以促进内皮细胞合成内皮素，且Hcy还可能通过产生一系列活性氧中间产物(超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、羟基等)，抑制NO的合成并促进其降解，造成血中内皮素与NO水平的失调，使血管舒张反应异常，扩血管物质减少，缩血管物质增加，总外周血管阻力增加。(2)Hcy能够促进人类血管平滑肌细胞的DNA合成，且Hcy升高可以促进弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，改变血管壁中两种纤维的固定比例，两者可促进血管平滑肌细胞及血管平滑肌增殖，从而改变动脉壁的弹性，使动脉僵硬度增加，顺应性下降。(3)Hcy可以通过影响自由基的生成及促进钙离子内流，激活蛋白激酶C和/或丝裂素活化蛋白激酶，使血管平滑肌细胞内原癌基因mRNA水平明显增高，导致血管重构，造成平滑肌细胞增殖和血管收缩，从而引起体循环血管阻力增高。(4)Hcy诱导肾血管重构，可导致肾脏结构和功能损害，且Hcy能减少肾小球滤过率和肾血流灌注，增加肾钠重吸收，均致水钠潴留，使血压升高。高Hcy可损伤阻力血管和容量血管内皮细胞功能，并使内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)产生减少，从而加速动脉粥样硬化致使血管阻力增高引起血压升高，因此Hcy是引起血压升高及血管重构的病理生理基础。Hcy可以直接或间接导致血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。

Hcy升高的原因主要与以下几种因素有关：(1)遗传性代谢障碍；(2)蛋氨酸摄入过多(如鸡蛋、鸭蛋、鹌鹑蛋等动物蛋白)；(3)维生素类食物摄入不足(如维生素B6、维生素B12、叶酸)；(4)慢性肾病、肾功能不全所致的含硫氨基酸排泄障碍；(5)甲状腺功能减退等。

3 防治

防治H型高血压对心脑血管的损伤，是有效控制高血压、减少我国心脑血管疾病的关键手段之一[4-5]。对于高Hcy水平，可从以下两个方面干预：(1)饮食：低脂而富含水果蔬菜的饮食可以降低血浆Hcy水平，从而使心脏病的危险减少7%～9%。(2)补充维生素B6、维生素B12、叶酸的摄入，一些研究发现，B族维生素如肉类、海味和绿叶蔬菜中的叶酸盐可降低血浆高Hcy水平，减少高Hcy在体内堆积。

补充维生素仅是机制中的一个环节。目前临床上防治高Hcy血症仍然存在许多尚未解决的问题。

3.1 Hcy生物学效应的机制尚未完全阐明，目前对高Hcy血症的防治以干预Hcy代谢途径以降低血浆Hcy水平为主要措施。约50%因CBS缺陷所致高Hcy血症的患者服用维生素B6(100 mg/d)治疗有效。在非维生素B缺乏患者中，维生素B12也只能最大限度降低Hcy水平的10%～15%。叶酸(1～5 mg/d)是高Hcy血症目前认为最为有效的治疗措施之一，甚至可以降低无维生素缺乏者血浆Hcy水平。在患有冠状动脉疾病的男性患者中使用叶酸与维生素B6、维生素B12、胆碱、维生素B2等联合治疗可以降低血浆Hcy水平，但目前缺乏大规模的临床研究支持。

3.2 利用机体内源性Hcy生物效应拮抗剂可作为防治高Hcy血症的新策略。机体本身具有强大的维持自稳态的能力。维持自稳态的不同生物活性物质彼此间处于动态平衡的关系，S-腺苷蛋氨酸及S-腺苷Hcy可活化CBS，并抑制甲基四氢叶酸还原酶活性，导致Hcy生成进一步增加。半胱氨酸在体内可加速Hcy自身氧化，生成的过量氧自由基导致氧化应激损伤。而牛磺酸、金属硫蛋白(MT)、谷胱甘肽及硫化氢等可通过膜稳定、清除自由基及维持钙稳态等多种生物学效应而对抗Hcy的损伤作用。

牛磺酸、硫化氢和MT等Hcy的代谢产物，与Hcy存在生物学效应的相互拮抗。从内源性含硫氨基酸代谢的途径寻求拮抗Hcy心血管损伤的保护剂，提供了高Hcy血症防治的新思路。更重要的是，内源性含硫氨基酸的多种代谢产物构成了一种内源性动态平衡体系，这些分子的生物学效应相互调节和拮抗，形成了一个生物调控的“复杂体系”。通过对一种氨基酸代谢循环组成的简单“复杂体系”的研究，有助于认识体内蛋白质功能的复杂性与多样性，有助于认识疾病发生机制和探索新的防治途径。利用蛋氨酸代谢产生的可拮抗Hcy生物学效应的内源性拮抗剂(如牛磺酸)，可能是防治高Hcy血症所致心血管疾病的新策略。

3.3 由于中国高血压患者的遗传、饮食等与西方人群不同，应该根据中国高血压人群的特点、具体情况，关注中国高血压人群自身的循证证据。由霍勇教授牵头，在全国开展的国家“十二五”重大项目中的一项覆盖了我国13个省份，入组病例超过3万例的研究得出，补充叶酸可能是纠正患者高血压状态的一项有效措施，另外，中国脑卒中初级预防试验(CSPPT)研究显示，在同样血压控制水平，通过增加叶酸的摄入量，就能减少21.0%的脑卒中发作。目前国内外有不同的观点，因此需要更多的循证医学证据，我国是高血压患病大国，也是脑卒中大国，控制H型高血压能否有效减少我国心脑血管疾病的发生还需要临床医生的长期临床实践与观察。

[1]Wang YJ，Liu LS，Rao KQ，et al.Strategy for stroke prevention：eontrolling both hypertension and high homecysteine[J].National Medical Journal of China，2008，88(47)：3316-3318.(in Chinese) 王拥军，刘力生，饶克勤，等.我国脑卒中预防策略思考：同时控制高血压和高同型半胱氨酸水平[J].中华内科杂志，2008，88(47)：3316-3318.

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[3]Jemal A，Ward E，Hao Y，et al.Trends in the leading causes of death in the United States，1970-2002[J].JAMA，2005(24)：1255-1259.

[4]Yang LL，Zhao Y，Shao HF，et al.Association between H type hypertension and acute coronary syndrome and homocysteine study[J].Chinese General Practice，2013，16(8)：2609-2611.(in Chinese) 杨莉莉，赵宇，邵海峰，等.H型高血压与急性冠脉综合征发病相关性及同型半胱氨酸水平研究[J].中国全科医学，2013，16(8)：2609-2611.

[5]Wang HQ，Guo H，Zhao H.Effect of folic acid，VitB6and VitB12on cardiac remodeling of hyperhomocysteinemia wistar rats[J].Chinese General Practice，2013，16(1)：275-279.(in Chinese) 王会芹，郭宏，赵慧.叶酸、维生素B6和维生素B12对高同型半胱氨酸血症大鼠心室重构的影响[J].中国全科医学，2013，16(1)：275-279.

(本文编辑：贾萌萌)

Mechanism and Prevention of H-type Hypertension

CHENQi-ling.

People′sHospitalofPekingUniversity，Beijing100044，China

H-type hypertension refers to the primary hypertension with the homocysteine level in plasma ≥10 μmol/L.Hypertension is an independent risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases.In the case of hypertension accompanied with an increased level of Hcy in plasma，the risk for cardiovascular diseases evidently increases.The results of epidemiological investigation showed that 75% of hypertensive patients in China are accompanied with an increased level of Hcy in plasma which has a great impact on the prognosis and life quality of hypertensive patients.This study examines the reasons for an increased level of Hcy from the perspective of normal metabolic pathways of Hcy，investigates the mechanism of H-type hypertension，puts forward innovative methods to prevent high Hcy hyperlipidemia，and provides references for clinical health workers.

Hypertension；Homocysteine；Mechanisms；Prevention;Therapy

100044北京大学人民医院

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.001

2015-03-10；

2015-03-20)

【编者按】 高血压分为原发性和继发性，也有些特殊类型高血压，如H型高血压、盐敏感性高血压、白大衣高血压。然而特殊类型高血压疾病存在与否，专家学者也是各持己见。多项研究均已证实，高血压伴血浆同型半胱氨酸水平升高可显著增加心脑血管疾病发生的危险。本期“专题研究”特邀北京大学人民医院陈琦玲教授从H型高血压的发生机制，到炎性细胞因子水平变化，进一步探讨H型高血压与心脑血管疾病发生的关系，期望为临床工作者提供参考。也希望更多的专家学者针对特殊类型高血压提出自己的观点，相关来稿可发送至zgqkyxbjb2@126.com。