孤独症患者脑功能影像学研究进展

李　想，杜明君，何益群

（新乡医学院第二附属医院，河南 新乡　453002）

孤独症患者脑功能影像学研究进展

李想，杜明君，何益群

（新乡医学院第二附属医院，河南 新乡453002）

孤独性障碍；磁共振成像

孤独症谱系障碍（Autistic spectrum disorder，ASD）常起病于婴幼儿期，主要表现为语言障碍、社会交流障碍和/或狭隘的兴趣和重复刻板行为，其病因至今未明。随着神经影像学技术在精神科的应用，目前关于ASD的主流假说认为ASD是一种大脑存在异常连通性和异常突触形成的疾病，这种异常可以解释相关神经解剖学的发现以及广泛的脑处理缺陷。本文对近年来孤独症的神经影像学研究最新进展作综述如下。

1　血氧饱和水平依赖成像

血氧水平依赖磁共振检查（BOLD-fMRI）是在活体脑组织兴奋时，根据氧合/脱氧血红蛋白比例的改变，实时的描绘出脑组织兴奋的区域。BOLD-fMRI可分为任务状态下的“事件相关功能性磁共振”和静息状态下的“静息态fMRI”。

1.1孤独症的静息态脑功能网络连接异常

2005年的一项解剖学研究发现ASD患者大脑额叶区域内部显示出强连通性，而与其他脑皮质区的双向远程连通性减弱［1］，研究者认为这可能参与了ASD的神经病理机制。后续的神经影像学研究结果为该假说提供了支持，Rudie等［2］的研究发现孤独症患者内侧前额叶皮质和后扣带回的连通性降低。随后vondem Hagen等［3］使用ICA和种子相关分析法也发现孤独症患者内侧前额叶与楔前叶、后扣带回的功能连通性降低。另外，Tyszka等［4］在一个针对高功能成年孤独症患者静息态功能磁共振的研究中发现，成年患者额叶和颞叶皮层存在异常的脑功能连接，并且这些脑区与其他脑区的功能连通性几乎是最低的。但是也有截然不同的研究结果被报道，2013年Lynch等的研究发现，儿童孤独症的腹内侧前额叶皮层与后扣带回、压后皮层分别显示出强连通性，背外侧前额叶皮层、背内侧前额叶皮层和楔前叶之间存在有强连通性［5］。

边缘系统包括海马、海马回、杏仁核群、脑岛、扣带回、下丘脑、胼胝体下回、梨状皮层、内嗅区、眶回、颞极、隔区、视前区以及乳头体，参与感觉、内脏活动的调节并与情绪、行为、学习和记忆等心理活动密切相关。边缘系统在精神疾病发病机制中的作用一直是研究的重点。脑岛有传出神经投射到杏仁核、外侧眶皮层、嗅觉皮层、前扣带回皮层和双侧颞上沟，并接收从眶额叶、嗅皮质、前扣带回皮层和双侧颞上沟传入的神经纤维，脑岛对于识别内部和外部刺激有重要作用［6］，可以整合情感和身体状态的信息，在发生意外刺激时可重新定向注意力。vondem Hagen等［3］的研究发现成年孤独症患者脑岛与杏仁核之间的连通性降低，意味着不同脑区之间信息整合的减少，这可能是孤独症患者对自我和他人情绪认知障碍的基础。前扣带回参与行为、认知、情绪调节的共同通路，多个研究认为前扣带回和其他脑区之间存在功能连接障碍，前扣带回的异常激活［7］以及其与其他脑区的连通性改变，是孤独症脑网络受损的特征表现。有意思的是，2013年Lucina等［8］的研究却发现孤独症儿童前扣带回和脑岛之间存在异常的功能连接增强。该相悖的研究结果恰恰反映了大脑网络功能的复杂性，前扣带回和脑岛之间的过度连接是否是对其他脑区功能连接障碍的一种代偿，有待于进一步的研究去证实。

1.2事件相关功能性磁共振

孤独症患者初级视觉处理环路是完整的，但在回应他人面部表情时，患者常表现出漠不关心或不恰当的表情反应，这说明其社会认知障碍来源于高级认知功能的缺陷［9］。早先的研究发现，孤独症患者在理解面部表情［10］、眼神凝视［11］、情绪观察［12］任务中均表现为前脑岛活动性减弱，这与静息态的fMRI研究结果相一致。研究者认为前脑岛可能在外向型的关注和内部导向的认知处理之间发挥特殊作用［13］。前扣带回在不同的任务设计研究中有不同表现，在识别恐惧表情时ASD患者前扣带回过度激活［14］，但在进行社会互动、人际交往的相关任务时，ASD患者出现前扣带回反应性降低［15］，研究者据此推测ASD患者前扣带回活动性减退可能与其应答障碍和执行功能障碍相关。

孤独症患者常出现认知判断障碍，将面部表情与语言内容整合处理的能力较差，特别是当对方的语言和情感表达不一致时，孤独症患者无法正确判断对方的真实意图［16-17］。因此许多研究以此为切入点，针对孤独症患者对面部表情和语言理解的处理设计刺激任务。孤独症患者面对讽刺性漫画时表现为内侧前额叶和颞叶活动减少［18］；在面部表情与语气情感表达不一致时，孤独症组大脑前额叶皮质表现出对刺激的敏感性降低［19-20］。最近关于ASD患者社交语言交流障碍的研究指出，孤独症患者在处理语言交流任务时表现出显著的大脑活动性降低，尤其是右侧额下回、背内侧前额叶、腹侧前额叶皮层、前扣带皮层和前脑岛［21］。总体来看，语言交流任务态研究一致发现孤独症患者存在额叶功能激活降低。

2　脑白质纤维追踪——弥散张量成像（DTI）

用DTI追踪白质纤维走行，可获得一系列完整的正常脑白质纤维图像。早前对孤独症进行DTI成像扫描的研究发现，患者前扣带回-胼胝体-腹内侧前额叶及其邻近区域的纤维束各向异性分数（Fractional anisotropy，FA）下降，左侧颞中回靠近杏仁核处、右侧额中回与额下回之间的白质区均有不同程度的FA值下降，这些脑区大都涉及社会认知功能，推测这些脑区的白质纤维的紊乱或许与患者的社交障碍有着密切关系。与之相反，Bashat的研究报道青少年孤独症患者额叶、前扣带回、颞上回、胼胝体FA值较正常对照显著升高［22］。Cheng等研究者使用基于纤维束的空间统计方法 （Tractbased spatial statistics，TBSS）发现青少年ASD患者右侧内囊后肢FA值降低，额叶、右侧扣带回，双边脑岛、右颞上回和双侧小脑中脚FA值显著升高［23］，健康对照组的右侧中央旁小叶和双侧额上回FA值随年龄增长而升高，而ASD患者这些脑区的FA值随年龄增长而降低。

造成这些大相径庭的研究结果的最为可能的原因是不同研究之间的受试者的年龄差异。有观点认为，孤独症患者的大脑在出生后早期经历过一段时期的过早生长，但紧随其后的是一段时间的减速增长，最终造成其脑连接发育不全。

3　磁共振质子波谱分析（MRS）

MRS可以测定活体内某一特定组织区域的化学成分，或脑内代谢产物。脑代谢产物如N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、γ-氨基丁酸（GABA）、肌酸（Cr）参与细胞信息激发和传递的过程，可以反映局部脑区的神经突触活性和可塑性。正常情况下，脑组织中的代谢产物保持恒定的浓度范围，代谢产物浓度的变化反映出局部脑组织发生病变。

NAA可用于标记神经元的完整性。Kleinhans的研究显示ASD患者的脑NAA代谢异常主要位于额叶、颞叶、丘脑、杏仁核-海马及小脑［24］，另有研究发现ASD患者NAA浓度在左侧杏仁核和双侧眶额叶皮层明显降低，该脑区NAA浓度与患者社交障碍的严重程度相关［25］。但2012年Ipser等进行的荟萃分析发现ASD患者全脑灰质和白质都出现NAA浓度降低，尤其是顶叶皮层、小脑和前扣带回，NAA的减少显示出与年龄的相关性［26］。这些MRS研究一致的发现是ASD患者存在脑内NAA浓度降低，但分歧在于NAA降低程度以及到底是哪些脑区出现NAA浓度降低。有研究显示儿童ASD患者的额叶、顶叶、颞叶、杏仁核-海马复合体以及丘脑的NAA水平显著降低，但成年ASD患者却不明显［27］。该结果提示ASD患者早期可能有一个脑组织过度增加阶段，这一阶段脑组织增加主要归因于非神经元组织如神经胶质细胞增生。

GABA是中枢神经系统的一种重要的抑制性神经递质，ASD患者的海马、新皮质和小脑GABA受体减少，额叶皮质GABA受体亚基蛋白的水平下降［28］。最近有研究发现ASD患者视觉脑区的 GABA/Cr比值与正常对照无明显差异，而ASD患者的运动脑区和听觉脑区的GABA/Cr比值明显降低［29］。另有报道ASD患者同胞的额叶GABA浓度明显低于正常对照，提示脑内GABA浓度降低可能是ASD的一种遗传标志或内表型［30-31］。

综上所述，神经影像学研究已经从脑功能连接、白质细微结构完整性以及脑内物质代谢的角度对ASD的病理机制进行探索，发现ASD患者存在某些脑区功能连接的异常、白质完整性受损以及脑内代谢产物浓度异常，但对于异常脑区的精细定位目前尚无一致性的结论。相对较小的样本量、研究样本的异质性、年龄差异可能是导致研究结果不一致的主要原因。目前研究的样本量多为10～20例，一些因素如头动、信噪比等在小样本研究中会对数据分析结果有较大影响。ASD既包括典型孤独症，也包括阿斯伯格综合症、Rett综合症，样本异质性也会导致研究结论的不一致。“神经发育轨迹”假说认为，ASD患者大脑发育存在增龄性变化，出生后的某个阶段脑发育程度高于同龄正常儿童，随后进入发育停滞阶段，而目前的研究对象年龄从6岁的儿童患者至28岁的成年患者，如此大的年龄跨度也会影响研究结果。另外，事件相关功能磁共振研究的任务设计的不同、以及受试者配合程度也会导致实验结果难以被重复。下一步的研究应该从增加样本量、减少样本异质性等方面着手来对目前的各种理论假说进行验证。在数据分析时采用新的数据校正算法来尽量减少运动伪影及噪声影响，也有助于使研究结果更加可靠。

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Progress of brain fMRI in autism

LI Xiang，DU Ming-jun，HE Yi-qun
（The Second Affiliated Hospital of Xinxiang Medical University，Xinxiang Henan 453002，China）

R749.94；R445.2

B

1008-1062（2015）03-0206-03

2014-08-29

李想（1989-），女，河南许昌人，在读硕士研究生。

何益群，新乡医学院第二附属医院，453002。