药物磷脂复合物的研究进展

顾海滨

（厦门市第三医院，福建 厦门 361100）

药物磷脂复合物的研究进展

顾海滨

（厦门市第三医院，福建 厦门 361100）

药物磷脂复合物是药物和磷脂分子通过电荷迁移作用而形成的较为稳定的化合物或络合物，它可改变母体药物的理化性质，提高生物利用度，且制备方法简单。制备复合物所用的磷脂为大豆磷脂或动物磷脂。天然磷脂主要来源大豆类植物或动物的皮、脑和肝脏，一般以从大豆和动物肝脏中提取得到的磷脂为好。磷脂的结构中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，而氮原子有较强的失电子的倾向，因此在一定条件下，可与一定结构的药物生成复合物。自 20 世纪 80 年代以来，磷脂复合物逐渐引起重视，其研究日益深入。本文就药物磷脂复合物的作用特点、药代动力学、药效学、应用等研究进展作一综述。

磷脂；复合物；进展

1　药物磷脂复合物的主要作用特点

1.1增强药理作用，提高药物的生物利用度：药物磷脂复合物能改善一些药物在胃肠道中或经皮吸收，故可获得较高的血药浓度且能达到体内消除较慢的效果，使生物利用度得到显著提高[1]。Gatti等采用高效液相色谱法，分别考察了健康志愿者口服水飞蓟素及其磷脂复合物后的血浆药物浓度。结果表明，水飞蓟素磷脂复合物的Tmax、Cmax与水飞蓟素相比更长、更高，体内的生物利用度得到提高[2]。一群受试者分别服用绿茶磷脂复合物（Greenselect phytosome）和绿茶提取物（Greemselect）后发现，前者体内的儿茶素水平更高，从而表现出更强的清除自由基的能力[3]。王坚苗等[4]发现银杏酮酯卵磷脂复合物对脑缺血损伤的保护效果明显优于等剂量（总黄酮）的银杏磷脂混合物和杏灵颗粒。

1.2延缓释放药物：黄酮类药物的酚羟基在肝脏中因容易发生葡萄糖甲基化或醛酸化等结合反应而代谢失活，而黄酮苷-磷脂复合物则可在体内以分解为原药的形式缓慢释放，从而可以达到延长药效的目的。有研究表明，甘草次酸磷脂复合物给药24 h后其抗炎活性大大高于甘草次酸单体[5]，透皮实验表明：丹皮酚磷脂复合物相对丹皮酚而言，持续的药效时间更长，具有一定程度上的缓释效果[6]。

1.3促进药物对皮肤的渗透

磷脂复合物因较原药脂溶性增加而对皮肤的渗透性增强，易于穿透表皮屏障，进入真皮。在真皮层内，复合物解复合，游离药物积聚并缓慢释放，一方面延长药效，一方面减轻药物本身的不良反应。马云淑等[7]将葛根素及其磷脂复合物分别进行小鼠体外透皮实验，结果表明：葛根素磷脂复合物的透皮速率大于纯葛根素，从二者的经时渗透累积量来看，磷脂复合物在实验第一个小时内的渗透量大于葛根素，以后渗透累积量增加渐缓，总体来说葛根素磷脂复合物经皮渗透能在短时间内较快地达到一定药量，随后缓慢持久地释放药物磷脂复合物。作为中间剂型，可用于制备口服制剂如片剂、胶囊剂、糖浆剂、颗粒剂、口服液等，也可制成适合局部用药的乳剂、凝胶、水分散体等。

1.4降低不良反应和刺激性：由于磷脂可以与药物中具有不良反应和刺激性的基团作用或磷脂中的长碳链可以将这些基团包裹的缘故，使得药物的不良反应及刺激性明显下降。许建文等对水飞蓟宾-磷脂酞胆碱复合物的急性毒性的研究表明：复合物的安全范围很大，安全性好。复合物并非无毒性，其具有可测的LD50，并且Dmin和Dmax距离很近，其机制还有待进一步研究[8]。

2　药物磷脂复合物的药代动力学研究

药物磷脂化后由于其亲脂性增加，导致药物与细胞膜的亲和力加强，使得口服性的药物更加易于进入小肠细胞，增强吸收，最终提高药物的生物利用度。对于很多水溶性好吸收却较差的药物来说，药物磷脂化后可明显改善药物对细胞的亲和性。

江永南等[9]在实验中分别给予大鼠100 mg/mL的药物含量的淫羊藿黄酮及其磷脂复合物，得出二者在后续药代动力学试验中表现了显著差异的淫羊藿营的血浆药物峰浓度，淫羊藿黄酮的Cmax为9.0 mg/mL，AUC为62.5 mg/（h•L），而其磷脂复合物的Cmax为28.0 mg/mL，AUC为156.l mg/（h•L），较前者提高了2.5倍，而达到最大血药浓度时间和消除半衰期没有显著性差异。实验表明：淫羊藿黄酮磷脂复合物可明显改善淫羊藿在大鼠体内的吸收，能有效提高淫羊藿的生物利用度。

在对黄芩苷磷脂复合物进行研究的动物试验中，大鼠口服黄芩苷及黄芩苷磷脂复合物后，用高效液相测定血浆中黄芩苷含量，复合物组的Cmax是黄芩苷组2倍多，且复合物在体内消除慢，血药浓度能较长时间里保持高浓度。这说明制成复合物后能促进黄芩苷的吸收[10]。

3　药物磷脂复合物的药效学研究

经国内外诸多研究证明，磷脂复合物作为新的一种药物制剂，表现了较好的药效。国内外对水飞蓟宾-磷脂复合物表现了较高的兴趣，一些实验[11]开展的体外实验表明：水飞蓟宾-磷脂复合物能够较快进入肝细胞，保护肝细胞远离MDA（细胞膜降解的最终产物），同时也呈现了较好的量效关系；动物实验则再次证实：水飞蓟宾-磷脂复合物对于高脂肪饮食等引起的肝损具有更好的保护作用。国外已经将水飞蓟宾-磷脂复合物用于临床，在临床研究中Thomas等[12]给前列腺癌患者口服水飞蓟宾-磷脂复合物，每天2.5～20 g，三次服用，给药1个疗程（4周），结果显示：前列腺癌患者能够很好的耐受，对照实验中没有出现肝毒性症状。

Wu等[13]采用四氯化碳致小鼠急性肝损伤的病理模型，考察黄芩苷磷脂复合物高、中、低3个剂量对小鼠血清中谷丙转氨酶和谷草转氨酶活性的影响，结果显示黄芩苷磷脂复合物在大鼠体内的分布特性与黄芩苷类似，在各脏器组织中均有分布，但在胃、肾脏和血浆中的分布相对较多，抗肝损伤活性实验结果表明，黄芩苷磷脂复合物随剂量增加其抑制酶活性的作用增强，复合物的低剂量对GPT的活性具有显著性降低作用，中、高剂量则有非常显著的降低作用。

韩玉梅[14]制备的苦参素磷脂复合物较纯药苦参素及阳性药拉米夫定而言，具有更强的抑制鸭乙肝病毒复制的作用，且停药后没有出现病毒载量升高的反弹现象。江永南[15]等制备了淫羊藿黄酮磷脂复合物，并研究了其对防治大鼠骨丢失的药效。通过测定大鼠骨密度，血清中雌二醇的含量以及血清中白细胞介素-6（IL-6）的含量，发现淫羊藿黄酮磷脂复合物可有效的改善患骨质疏松症大鼠的骨密度，降低IL-6水平的同时提高了血清中雌二醇的含量。

4　药物磷脂复合物的应用

目前，药物磷脂复合物已应用于普通药用剂型中，如已经适于口服应用的糖浆剂、片剂、膜剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液和适合局部用药的乳剂、凝胶、水分散体等。

4.1抗原抗体蛋白磷脂复合物：磷脂在免疫学中可作为疫苗辅助剂或抗原载体，一个疫苗应同时含有B细胞和T细胞的抗原决定部位，这时才能刺激抗体的产生。如果能够将含有B细胞和T细胞抗原决定部位的蛋白结合到一个分子上，就可得到相应的疫苗。磷脂是结合抗原蛋白B细胞和T细胞的抗原决定部位的桥梁，使二者之间产生分子间的结构关联，作用的结果可使产生的抗体效价提高。如胆甾醇-PC-皂角苷复合物作为疫苗辅助剂与疫苗同时使用可明显降低疫苗的不良反应[16]。磷脂与多糖类物质如壳多糖、海藻酸盐等形成辅助剂再与抗原形成复合物，该复合物可明显提高抗原的免疫作用[17]。

4.2蛋白质多肽类药物磷脂复合物：将蛋黄卵磷脂与类似内毒素结构的多肽作用形成复合物，对预防和治疗内毒素引起的中毒有一定的疗效。Collins等报道将一个蛋白质与带负电荷的磷脂形成复合物后，可极大提高蛋白质的二级、三级结构的稳定性，可防止由加热引起的凝聚、变性和失活。有研究[18]认为两种特殊的多肽与磷脂形成复合物过程中，肽链的N-末端及C-末端起到了一定的作用。将脂蛋白与磷脂制成复合物后，注入缺乏脱辅基蛋白E的小鼠体内，可完全抑制小鼠由高胆固醇饮食诱发的动脉粥样硬化，并明显降低血管内类脂的含量[19]。

4.3非甾体抗炎药物的磷脂复合物：非甾体抗炎药物大多是离子型药物，脂溶性较差，透皮吸收较困难，与磷脂形成复合物后其油水分配系数明显增大，从而改善了其对皮肤的渗透性，如吲哚美辛透皮系数为0.57×10-3cm/h，成磷脂复合物后增大为1.19×10-3cm/h。为延长双氯芬酸的抗炎作用，有报道将其制成磷脂复合物的栓剂应用，先将磷脂与甘油酯基质混匀，在80 ℃下将双氯芬酸溶解于熔化的基质中，再于10 ℃固化。带负电荷的双氯芬酸在基质中与带正电荷的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺形成复合物，该栓剂的消除半衰期由单独使用甘油酯基质的0.9 h变为2.9 h，显著延长了药物作用时间[20]。

4.4金属离子磷脂复合物：磷脂可与多种金属离子形成复合物，如Zn-PC复合物可作为靶向脂质体的释药引发剂，在一定条件下，将铂的环己二胺丙二酸盐放入含有磷脂的溶液中反应，可形成Pt-DP-PC复合物，该复合物具有一定的抗癌活性[21]。

4.5中药活性成分磷脂复合物：中药活性成分磷脂复合物首先用于化妆品，现已扩展到药物制剂行业。目前，国内对磷脂复合物的研究相继开展起来，对很多适合做成磷脂复合物的中药，如水飞蓟宾、葛根素、靛玉红、淫羊藿黄酮、银杏提取物、灯盏花素、人参总皂苷、黄芩苷等都已进行了复合物的制剂学研究[22-24,29-31]。但是，这些都还仅仅局限在实验室研究阶段，尚未做成产品上市。而国外的研究也进行得如火如荼[25-28]，已有很多产品上市，包括水飞蓟素、水飞蓟宾、甘草次酸、绿茶提取物、银杏提取物、葡萄籽提取物、人参提取物、山楂提取物等数10种磷脂复合物的专利及保健品，且有硬胶囊、软胶囊、霜剂、凝胶、颗粒、乳剂等多种剂型。意大利医药公司开发的水飞蓟宾磷脂复合物（IDB-1016）已进入三期临床试验阶段，有望作为新药上市。

中药活性成分磷脂复合物的研发被视为传统医药领域的一个重大突破，作为一种新的有潜力的给药系统，中药活性成分磷脂复合物具有重要的理论意义和良好的应用前景。

5　结 语

近二三十年来，将药物制备成药物磷脂复合物已成为增强药理作用，减少药物的刺激性，降低药物的不良反应的一种有效手段。随着磷脂复合物研究越来越受到人们的关注，磷脂复合物作为一种新的有潜力的给药系统，药物磷脂复合物无疑具有良好的应用前景。

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