孤独症儿童多模态功能MRI研究进展

李世俊 王 懿 马 林

孤独症儿童多模态功能MRI研究进展

李世俊1王 懿2马 林3

孤独性障碍；磁共振成像；弥散张量成像；脑电描记术；综述

孤独症（autism spectrum disorder，ASD）是一种以社会交往障碍、沟通障碍和局限、刻板、重复行为为主要特征的精神发育谱系障碍[1]。按照临床诊断标准，ASD可以包含孤独性障碍（典型ASD，又称为婴儿ASD、儿童ASD或Kanner ASD）、儿童瓦解性障碍、待分类的广泛性发育障碍、Asperger障碍（又称为Asperger综合征）等多种疾病[2]。ASD儿童目前缺乏早期、快速、方便可行的诊断，导致很多儿童错过ASD有效的早期干预期，北京目前孤独症康复机构ASD儿童数量远超过负荷，年龄为3～6岁，即大部分家长发现孩子无法正常上幼儿园、上小学才开始接受行为学治疗，ASD亟需早期、快速、方便可行的诊断方法。本文对ASD儿童多模态功能MRI（fMRI）研究进展作一综述。

1 ASD的干预进展

根据现有的ASD创新治疗方法，ASD的干预分为2种：①有创固定脑区治疗——德国科隆大学Sturm等[3]于2012年完成1例14岁自我伤害行为（self-injurious behavior，SIB）的ASD基底节区邻近杏仁体深度脑刺激（deep brain stimulation，DBS）治疗，约10个月后SIB程度从最严重的6级降为3级以下；②无创固定脑区治疗——美国哈佛医学院Oberman等[4]于2014年应用重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗19例9～18岁高功能ASD的初级运动皮层区，发现年龄与耐受程度相关，部分受试者异常症状或药物治疗与耐受程度无关。受目前ASD空间病灶定位技术条件的限制，上述治疗方法亟需针对每一例ASD儿童的病因和表现进行空间定位研究，开展个性化的精确安全治疗。

2 ASD的流行病学

世界范围内ASD超过6700万，平均每20分钟就有一名ASD新生儿诞生，他们终生精神残疾、生活不能自理，特别是学龄前儿童，给社会和家庭带来了严重的经济负担和巨大的精神负担。

2.1 国外ASD发病情况 国外ASD发病率逐年增长。2007年，

美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）调查显示，美国每150名儿童中就有1名罹患ASD；2008年，CDC调查显示，美国平均年龄为8岁儿童的ASD发病率达11.3‰，每88名儿童中就有约1名确定为ASD谱系障碍；男孩患病数量是女孩的4～5倍，男孩发病率为1.85%，女孩发病率为0.40%；2002—2008年，平均年龄为8岁儿童的ASD发病率增长78%[5]。2011—2012年，美国国家儿童健康调查发现，在6～17岁儿童中，由家长报告的ASD的患病率为2.0%[6]。

2.2 中国ASD发病情况 2011年，Li等[7]根据第二次全国残疾人样本调查，报道中国ASD儿童约有77 301名，发病率为2.38‰。Wan等[8]通过Meta分析报道中国香港特别行政区和台湾地区ASD年患病率为1.8‰～424.6‰，中国大陆（剔除一个患病率最低的数据）ASD患病率为2.8‰～30.4‰，合并后中国ASD患病率为12.8‰（95% CI 9.4～17.5）。Sun等[9]通过Meta分析报道中国大陆ASD发病率为11.8‰（95% CI 18.5～34.6）。

目前，世界范围内尚无任何特效药治疗ASD，临床亟需早期诊断ASD的客观检测方法。美国精神障碍诊断统计手册ASD诊断标准、ASD行为评定量表（ABC量表）和儿童ASD评定量表（CARS量表）等现有的行为学量表均无法准确、客观诊断，大量患儿直到学龄才开始就医，而且无法在医院治疗康复。得不到及时有效的诊断、治疗、训练，ASD儿童将一生陷入孤独中。

3 ASD的fMRI研究现状

3.1 与动作相关的听觉刺激fMRI检测方法与ASD ASD的行为异常表现之一是动作刻板、语言发育迟缓，这些可能与其动作理解障碍、听觉理解障碍以及视觉理解障碍有关[10]。与动作相关的视觉、听觉刺激可以诱发动物感觉运动皮层神经元活动，特别是与手动作相关的视觉、听觉刺激，猴子做动作、看剥花生动作、听剥花生动作时，神经元均会在感觉运动区域激活[11]。人类感觉运动神经元位于顶叶中央到颞叶依次代表手、眼、口腔等部位运动对应的功能区，这些区域代表人体器官运动，其诱发的脑电mu节律（8～12 Hz）范围事件相关去同步化（event-related desynchronization，ERD）/事件相关同步化（event-related synchronization，ERS）变化，反映了相应的大脑运动皮层功能区神经元的活动状态[12]。Rizzolatti等[13]发现人们看到或听到其他人做特定动作的过程中，会同时激活感觉运动神经元，使自己联想到自己做这个特定动作，继而运动区神经元激活，就像自己做这个动作诱发神经元响应一样。Le Bel等[14]及Keysers等[15]称这个与动作相关的视觉、听觉刺激产生神经元活动的区域为趋同-趋异区（convergence-divergence zones，CDZs），又称为镜像神经元系统（mirror neuron system，MNS）。Clery等[16]采用fMRI检测视觉表情刺激，发现成年ASD组与对照组在与双侧枕叶、前扣带回相连的额中回、额上回区域存在血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）激活显著性差异。ASD听觉障碍包括患者无法响应听到自己的名字、地址或无法在噪声背景环境下区分这些声音[17]。而镜像神经元的选择性声音刺激响应可以用于这一问题的研究。Galati等[18]通过fMRI研究表明，动作相关的声音刺激在左侧前额叶、左侧颞中回、右侧颞中回区域，BOLD水平激活与动作无关的声音刺激相比有显著差异。

3.2 fMRI同步脑电多模态检测方法与ASD 脑电图（electroencephalograph，EEG）检测具有高时间分辨率、无创的优点，特别是儿童容易接受的常用方法，可以捕捉刺激时刻是否在大脑脑区产生响应活动，也是进行fMRI研究的基础。O'Connor等[19]研究发现，ASD与正常人对照，其听觉障碍对于复杂声音刺激具有选择性，而处理简单声音刺激更容易，特别对于与动作相关的听觉刺激响应测试。Pfurtscheller等[20]研究发现，EEG在mu节律的ERS变化与神经系统的兴奋或皮层区域的神经元活性有可靠关联，而脑电在mu节律ERD变化可能与去活性的皮层区域神经元活性有电生理关联。与手动作相关的听觉刺激研究发现，钢琴初学者通过5周训练，接受钢琴听觉刺激20分钟后，发现前额和中央区域电极脑电响应活动有显著差异，可能是手弹钢琴的动作相关刺激诱发感觉运动区域神经元活动[21]。12岁正常儿童听手指敲击木桌的声音，同样能够诱发感觉运动皮层区域电极脑电活动变化，其中mu节律能量受到抑制[22]。Calhoun等[23]于2010年提出Joint ICA算法进行EEG-fMRI图像融合，多模态方法适合分析人体脑神经系统。Jones等[1]从脑电时间响应变化入手，分析各种刺激模式下脑电ERD/ ERS对应的空间分布。

3.3 高清MR扩散张量成像（DTI）检测ASD空间定位 高清MR DTI从脑白质解剖生理角度研究ASD儿童的神经机制，对ASD儿童大脑灰白质各向异性进行研究，可以发现fMRI出现激活异常的原因。

3.3.1 国外DTI研究进展 Nagy等[24]研究发现，ASD儿童大脑位于与社会认知功能相关的白质通路上的邻近前额叶腹内侧、前扣带回、颞顶交界处、双侧颞上回、双侧颞叶接近杏仁核区域及枕颞通路等区域各向异性分数（FA）降低，这些异常可能会导致ASD社会认知功能的损害。Weinstein等[25]发现，ASD儿童胼胝体和左侧扣带回FA值增加，可能与ASD社交、情感及沟通障碍密切相关。既往研究[26-28]表明，最终会患上ASD的儿童在出现ASD症状前，大脑已经出现明显不同于正常人的变化。尽管这一结论还需要经过反复验证，但这一观点在确定诱发ASD的生物标志物的研究中又取得了一大突破。进一步研究表明了ASD与脑白质纤维束连接的关系，Wolff等[28]报道92名6 ～24个月的婴儿大脑白质纤维束存在15种不同走向，其中12种走向具有组间差异的28名婴儿最终均诊断为ASD，其余64名婴儿诊断为正常。Di Martino等[29]研究表明，异常的纹状体功能连接可能与ASD有关，7.6～13.5岁ASD儿童采用全脑体素统计图法（whole-brain voxelwise statistical maps）量化计算组内纹状体功能连接和每个半球的组间3个尾状核、3个壳核种子的差异，发现桥脑、岛叶、右侧颞上回的纹状体神经元出现过度连接。Mcgrath等[30]研究表明，ASD儿童视觉空间处理过程中的异常脑功能连接与脑白质组织结构破坏密切相关。该研究通过比较22名平均年龄为17岁、右利手、男性ASD儿童与22名右利手、年龄、智力匹配的正常男性对照儿童，利用白质追踪方法发现10个区域功能连接异常，连接左侧枕叶（BA19）与5个对称区域，包括左侧尾状核头、左侧尾状核体、左侧颞肌切迹、左侧丘脑及左侧楔形；直接连接脑区的白质纤维束存在微结构异常，表明ASD受试的异常脑功能连接；白质微结构、功能连接、行为（反应时间）测量结果显著相关，可以对ASD与正常对照脑结构、脑功能和信息处理之间的关系进行更好的研究。Nielsen等[31]研究表明，语言功能区（Broca、Wernicke）与默认网络（颞叶-顶叶连接区、后扣带回）异常偏侧。Shi等[32]，采用small-world方法对49名9岁ASD患儿与51名正常儿童进行研究发现，相关性增加的额叶区域内，额叶与颞叶、顶叶、边缘叶的相关性降低，研究结果支持ASD异常结构脑区导致部分脑功能模块组织改变、从而出现ASD行为异常这一假设。

3.3.2 中国DTI研究进展 中国DTI研究样本量较小、检验效能低、缺乏对细小神经纤维束走行的深入分析。曾小璐[33]通过DTI研究发现，ASD儿童胼胝体神经纤维排列、密度、半径及髓鞘等存在异常。储康康等[34]通过DTI研究发现，ASD患儿胼胝体前1/3部纤维数量显著减少，高功能ASD患儿胼胝体前1/3部纤维减少最明显，额叶与其他脑区之间呈现低连通性。本课题将利用高清DTI有可能发现常规DTI扫描不能显示的白质细小纤维束走向。

综上所述，ASD患儿多模态fMRI研究越来越深入，逐渐趋近临床实际需要，可能是未来安全、精确干预ASD患儿脑区神经元活动异常的重要基础和前提条件，也是评估目前康复教育效果的有效方法。

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R749.94；R445.2

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.05.016

2015-04-27

2015-05-08

（本文编辑 张春辉）

北京市科技新星（xxjh2015105）；北京市科技新

星交叉项目（xxhz201403）。

1.解放军总医院医务部器械处 北京 100853；2.解放军总医院口腔科 北 京 100853；3.解放军总医院放射科 北京 100853

马 林 E-mail: cjr.malin@vip.163.com