RAS-GTPase活化蛋白在肿瘤发生发展中作用的研究进展

张红凯，陈 杰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科，北京100730

RAS-GTPase活化蛋白在肿瘤发生发展中作用的研究进展

张红凯，陈 杰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院病理科，北京100730

肿瘤的发生发展过程涉及多种分子的活化与参与，其中RAS途径相关分子是肿瘤发生进展中的关键因子。在人体所有肿瘤中，约30%的肿瘤存在RAS基因突变，而某些肿瘤如胰腺癌，RAS基因突变率可高达75%～95%。即使在不伴有RAS突变的肿瘤中，RAS途径相关分子仍可高度活化，但相关机制目前尚不清楚。RAS-GTPase活化蛋白(RASGAPs)是一类肿瘤抑制性基因，可通过与活化的RAS-GTPase结合，水解GTP，使活化的Ras蛋白转化为非活化状态，从而抑制下游分子通路激活，抑制肿瘤的发生与发展。当基因突变、启动子甲基化等原因使其功能失活后可致Ras蛋白处于持续活化状态，促进肿瘤的发生、发展。本文总结了近年来RASGAPs在肿瘤中的研究进展。

RAS-GTPase活化蛋白;肿瘤

Acta Acad Med Sin，2015，37(3):364-369

RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是在人类肿瘤细胞中发现的第1个癌基因，可广泛参与细胞的生长、分化及肿瘤的发生和发展。Ras蛋白为膜结合型的GTP/GDP结合蛋白，位于细胞膜内侧，与GTP结合时处于活化状态;反之，与GDP结合时则为非活化状态。迄今发现RAS家族有H-RAS、N-RAS和KRAS 3个成员。在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同，例如:胰腺癌组织中以K-RAS突变为主，突变率约为75%;黑色素瘤中以N-RAS突变为主，突变率约为18%;膀胱癌中以H-RAS突变为主，突变率约为10%。RAS基因突变可使RAS通路持续活化，参与肿瘤发生和发展。在不伴有RAS基因突变的肿瘤中，RAS通路的其他分子也可处于活化状态。然而，尽管RAS基因已被发现了近50年，但迄今仍缺乏有效针对该通路的靶向药物。RAS基因突变肿瘤是迄今最难治疗的肿瘤［1］。近来研究发现，GTPase活化蛋白(GTPase activating proteins，GAPs)与一类被称为鸟苷酸交换因子 (guanine nucleotide exchange factors，GEFs)的蛋白可共同调节 RAS通路的 “开”与“关”。GAPs通常行使肿瘤抑制基因的功能，促进Ras活化蛋白水解，抑制肿瘤的发生、发展。当RASGAPs基因突变、缺失或启动子甲基化等原因使其功能失活后，将导致RAS通路的持续活化。不仅如此，RASGAPs在肿瘤中的表达改变还可影响肿瘤细胞对药物的敏感性。

RASGAPs概述

迄今已发现14种RASGAPs基因，主要成员包括神经纤维素1(neurofibromin 1，NF1)、DAB2相互作用蛋白(DAB2-interacting protein，DAB2IP)、Ras蛋白活化因子2(Ras protein activator like 2，RASAL2)、GTPase活化蛋白1(GTPase-activating protein 1，RASA1)、IQ 样GTPase活化蛋白同源体1(IQ motif containing GTPase-activating protein homologue 1，IQGAP1)、IQGAP2等，其共同特点是都含有1个与Ras蛋白结合区域——RasGAP区，行使与Ras蛋白结合后的催化功能，发挥调节RAS通路的作用。而在RasGAP区域之外的结构则与蛋白-蛋白之间相互作用、蛋白与脂类物质相互结合等有关。但研究也发现，不同RasGAPs蛋白的分布、功能均有差异，有些蛋白不仅可以调节RAS通路，也可参与其他非RAS依赖途径的调节。

RASGAPs主要成员作用及功能

NF1 NF1是目前研究最多的 RASGAPs成员。NF1基因位于17q11．2，包含有64个外显子，产生3个可变剪接体，分别编码含2839、2818、593个氨基酸残基蛋白质(最短者缺乏RASGAP区)。蛋白名为神经纤维素。NF1是Ballester等［2］在1990年最先通过定位克隆发现的。神经纤维素蛋白在人体内广泛存在，但在神经系统中表达最高。除了所有RasGAPs蛋白均有的RAS蛋白结合区外，它还包含有1个与脂质结合的SEC14-PH区。

有研究发现，NF1是参与家族性神经纤维瘤病发生的主要原因。NF1在胚系细胞中的突变与缺失与Ⅰ型神经纤维瘤病的发生密切相关［3］。神经纤维瘤病是一种家族遗传综合征，发病率约为1/3500，主要临床特征是患者患有多发性外周神经神经纤维瘤并可伴/不伴有内脏器官的多发良性或恶性肿瘤，如胶质瘤、髓系白血病、嗜铬细胞瘤等。NF1患者可有严重的智力损害、骨发育不良、虹膜病变、疼痛等多种症状与体征［4］。

NF1在体内行使的是肿瘤抑制基因的功能，有88%的Ⅰ型神经纤维瘤病患者体内有NF1突变［5］。有研究者甚至认为，NF1的重要性堪比经典的肿瘤抑制基因如P53、PTEN等［1］。NF1的杂合性缺失或二次突变在动物体内可引发与人类类似的神经纤维瘤病、恶性外周神经鞘瘤、髓系白血病、嗜铬细胞瘤等疾病。在NF1突变或缺失的肿瘤中，活化的Ras蛋白(RASGTP)及其丝裂原活化激酶蛋白(mitogen activated kinase-like protein，MAPK)、磷酯酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(phosphoinositide-3-kinase/serine-threonine kinase，PI3K/AKT)下游通路分子的表达水平均有所升高［6-7］。

除了在家族性NF1发生、发展过程中的重要作用，近年研究还发现，NF1在散发性肿瘤的发生、发展过程中也发挥重要作用，其在肺腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中也普遍缺失［8-9］。但NF1缺失引发的后果还需体内其他因子的协助与参与:在NF1发生的过程中，如果P53基因未缺失，NF1的缺失尚不足以引发疾病，而一旦P53缺失即可引发肿瘤;NF1缺失后，由BRAF突变引起的RAS通路负反馈将会消失，RAS通路持续活化可导致肿瘤发生。在人黑色素瘤中，NF1突变与BRAF突变同时存在，而重新导入NF1基因可抑制人黑色素瘤细胞的生长，NF1突变还可与NRAS突变同时存在［10-11］。因此，NF1与其他因子相互作用在体内处于重要地位。但它们之间作用的具体机制仍需进一步研究。

NF1除了在肿瘤发生过程中起着重要作用外，还与肿瘤细胞对靶向药物的耐药有关。靶向药物的出现曾令人欢欣鼓舞，但随着进入临床用药时间延长，其逐渐出现的耐药问题成了治疗中的难题，查明其中的耐药机制是临床药物研发的必然之路。NF1在肿瘤组织中的低表达是肺癌、黑色素瘤、乳腺癌患者耐药的主要原因之一。研究显示，NF1低表达的患者伴有RAS下游途径的活化，与其对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI)、他莫昔芬的反应不佳有关［12-15］。

在体内，泛素化的蛋白酶体作用可使NF1降解，抑制泛素化蛋白酶可使NF1表达升高，RAS通路活性降低［16］。因此，针对泛素化蛋白酶体的药物有望给胶质母细胞瘤等肿瘤的靶向治疗带来希望。

DAB2IP DAB2IP是第2种研究较多的RASGAP，位于9q33．1-33．3，有23个外显子，产生2个可变剪接体，编码含1132及1065个氨基酸残基的蛋白质。研究表明，DAB2IP参与多个信号传导途径的调节(RAS依赖或非依赖途径)，发挥肿瘤抑制基因的作用。

在膀胱尿路上皮癌中，DAB2IP低表达与肿瘤的高分期、淋巴结转移以及患者术后存活时间较短有关。体外实验表明，敲低DAB2IP的表达可使细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶活化，增强肿瘤细胞的迁移、浸润、增殖能力，肿瘤细胞上皮-间质转化因子vimentin表达增强［17］;在前列腺癌中，由于其表达降低，对RAS活性抑制作用减弱，可促进肿瘤的发生;同时它对NF-κB(nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1)信号抑制作用减弱使NF-κB途径激活，促进肿瘤的转移［18］。

新近研究还表明，DAB2IP也与肿瘤细胞的放疗耐受及耐药有关。DAB2IP在前列腺癌组织中的低表达可预示患者对放疗敏感性差，生存期短［19］; DAB2IP在前列腺癌细胞中的低表达可影响 Egr-1/ Clusterin途径，使癌细胞对多种化疗药物耐药;增加DAB2IP或降低Clusterin的表达可恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性［20］。

而DAB2IP在细胞中的表达主要受组蛋白甲基化转移酶EZH2的调节，但Akt1以及泛素化蛋白酶体途径中的SCFFbw7也参与DAB2IP的转录后调节，最终影响RAS通路活性及TRAF2介导的肿瘤细胞上皮-间质转化过程［21］。

RASAL1/2/3 RASAL1位于12q23-q24，共23个外显子，产生4个剪接可变体，编码的蛋白质分别包含有806、804、776、805个氨基酸残基;RASAL2位于1q24，有22个外显子，产生2个可变剪接体(二者差别主要在5-UTR及编码区)，编码的蛋白长度分别含有1139及1280个氨基酸残基;RASAL3位于19p13．12，共18个外显子，编码的蛋白质含有1005个氨基酸残基。有关RASAL3的功能研究较少。现有研究表明，RASAL1/2也是RASGAPs家族中的肿瘤抑制基因。

RASAL1在甲状腺癌中的突变及甲基化率为10%并同时伴有MAPK及PI3K的活性增强，与其他经典基因(RAS、BRAF、PTEN、PIK3CA)突变相互排斥［22］;胃癌中RASAL1表达降低与肿瘤分期及远处转移有关。体外实验中敲低RASAL1或表达RASAL1突变产物都可造成 RAS及其下游通路 MAPK、PI3K/ AKT的活化，促进肿瘤细胞及移植瘤的生长;而促进表达RASAL1则可抑制肿瘤的生长［23］。在乳腺癌中的研究同样发现，RAS基因突变现象并不常见，但其下游RAS效应分子常常高表达。McLaughlin等［24］研究显示，RASAL2在其中起了重要作用:抑制RASAL2的表达可以活化K-RAS及H-RAS，促进乳腺癌发生; RASAL2突变促进了乳腺癌转移，其低表达还与乳腺癌管腔B型患者的复发及存活密切相关。

RASAL1的失活机制与NF1及DAB2IP一样，可以是基因突变的结果，但更多的是表观遗传修饰的后果。Seto等［25］在胃癌细胞系及胃癌组织内发现，RASAL1表达降低可见于大多数细胞系及胃癌组织，并且均可见其启动子的甲基化，部分还伴有杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)。Qiao等［26］采用DNA甲基化抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-aza-2-deoxycytidine，5’-AZA)以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A(trichostatin A，TSA)处理胃癌细胞后，结果发现RASAL1表达增强，肿瘤细胞的增殖及转化受到抑制，细胞凋亡增强。

除了甲基化及突变可影响RASAL1表达外，Kolfschoten等［27］发现抑癌基因配对同源结构域1(paired-like homeodomain 1，PITX1)也可调节RASAL1在前列腺癌、结肠癌、膀胱癌细胞的表达。此外，他们还观察到PITX1对NF1的表达没有明显影响，并因此认为RasGAPs的表达与调控可能具有组织的特异性。这也从另方面说明RasGAPs在体内调控-被调控网络的复杂。

IQGAP1/2/3 IQGAP1位于15q26．1，共有39个外显子，编码长度为1657个氨基酸残基的蛋白质; IQGAP2位于5q13．3，产生4可变剪接体，编码长度为1071～1525个氨基酸残基的蛋白质;IQGAP3位于1q21．3，有38个外显子，编码长度为1631个氨基酸残基的蛋白质。IQGAPs蛋白又被称为支架蛋白，包含多个可与多种蛋白(包括Raf、Calmodulin、Mek、Erk、actin等)相互作用的区域，在细胞信号精确传导过程中发挥重要作用［28］。

尽管IQGAP1/2二者有类似的结构，但却有着截然相反的作用。研究显示，IQGAP1在肝细胞癌、结肠癌、骨髓瘤、胰腺癌等肿瘤组织内高表达，通过与calmodulin、b-catenin及 E-cadherin相互作用，激活MAPK及PI3K/AKT途径，促进肿瘤细胞的生长、迁移、分化并与患者的淋巴结转移及预后有关，起癌基因的作用［29-31］。而IQGAP2与IQGAP1明显的促癌作用不同，其在肿瘤中起抑癌基因的作用。研究显示，IQGAP2在高级别前列腺癌中表达显著下降，IQGAP2的高表达与E-Cadherin的表达呈正相关，与AKT的表达呈负相关［32］;在小鼠体内，Iqgap2的缺失可使小鼠发生肝细胞性肝癌，但Iqgap1的缺失可使Iqgap2_/_小鼠的肿瘤生长得到抑制，在肝癌细胞中IQGAP1与IQGAP2的表达也呈现相反的趋势［33］。IQGAP3能提高肺癌细胞中ERK1的磷酸化水平，参与EGFR-ERK途径的信号传导，促进肿瘤细胞生长、迁移及浸润［34］。

IQGAP2在肿瘤细胞中同样受启动子甲基化的调节。在胃癌细胞中，启动子甲基化使IQGAP2的蛋白表达下降，并可使肿瘤细胞的生长、浸润能力增强，使用去甲基化药物可使IQGAP2表达升高［35］。采用中药厚朴提取物Honokiol可使HepG2肝癌细胞的IQGAP1表达下降，肿瘤细胞的迁移能力降低［36］。而此采用人工合成的IQGAP1 WW区多肽可以成功干扰IQGAP1-ERK1/2的结合，抑制RAS及RAF突变所致的肿瘤形成，并可恢复肿瘤细胞(乳腺癌细胞、黑色素瘤细胞、结肠癌细胞和胰腺癌细胞)对靶向药物BRAF抑制剂vemurafenib(PLX-4032)的敏感性，延长荷瘤小鼠的存活时间［37］。

RASA1/2/3/4 RASA1又称p120RASGAP，位于5q13．3，共25个外显子，产生2个剪接可变体，编码的蛋白质分别包含有1047及870个氨基酸残基;RASA2位于3q22-q23，有25个外显子，编码长约849个氨基酸残基的蛋白质;RASA3位于13q34，有26个外显子，编码长约834个氨基酸残基的蛋白质;RASA4位于7q22，有23个外显子，有2个可变剪接体，分别编码长757及803个氨基酸残基的蛋白质。

有关RASAs在恶性肿瘤中的研究较少。而已有的研究发现，RASA1的突变与血管畸形有关［38］。少数在恶性肿瘤细胞中(结肠癌细胞、肝细胞癌细胞、前列腺癌细胞)的研究显示，RASA1的SH3区可竞争性抑制DLC1的Rho-GAP活性，从而抑制肿瘤细胞的生长［39］。RASA2/3/4可能均可调节RAS通路活性，但迄今尚缺乏其在肿瘤中作用的报道［40］。

关于RASAs在肿瘤中的调节，目前仅少数研究显示RASA1可受Hsa-mir-31、182的调节［41-42］，相关研究仍有待进一步丰富加强。

其他 其他RASGAPs成员还有位于6p21．3，编码1343个氨基酸残基，参与智力发育、与神经元发育有关的突触 RAS-GTPase活化蛋白1(synaptic RASGTPase activating protein 1，SYNGAP1)［43］; 位 于9q33．3，有4个可变剪接体，编码1478、1460、1439、1487个氨基酸残基，参与细胞内吞功能、EGFR的组装、降解的GTPase活化蛋白VPS9域1(GTPase activating protein and VPS9 domains 1，GAPVD1)［44］。但其在肿瘤中的功能仍待进一步研究。

展望

RASGAPs作为肿瘤抑制基因，对多种肿瘤在体内、外均发挥抑制，但遗憾的是，它们在多种肿瘤中的表达均降低。通过去甲基化、有效中药成分、小分子RNA干扰、人工合成多肽等手段提高其在肿瘤中的表达将可能成为对肿瘤，尤其是对RAS通路过度激活的肿瘤靶向治疗的靶点。此外，RASGAPs种类众多，关于它们在各种肿瘤中的表达情况如何以及它们在肿瘤中具体作用和相应调节机制迄今仍不甚清楚。因此，有关RASGAPs的研究值得深入进行。

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Research Advances in the Role of RAS-GTPase-activating Proteins in Tumors

ZHANG Hong-kai，CHEN Jie

Department of Pathology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

A variety of molecules are involved in tumorigenesis，during which the RAS pathway-related molecules play key roles．RAS gene mutations exist in about 30%of human tumors;in some tumors(e．g．pancreatic adenocarcinomas)，the mutation rates may rise to 75%-95%．Even in tumors without RAS mutations，the RAS pathway-related molecules can also be highly activated．RAS-GTPase-activating proteins(RASGAPs) are a group of tumor suppressors．They normally turn off RAS pathway by catalyzing the hydrolysis of RAS-GTP．However，the mutation or hypermethylation of their promoters will inactivate their roles and thus provide an alternative mechanism of activating Ras．This article reviews the research advances in the role of RASGAPs in the development of tumors．

RAS GTPase-activating proteins;tumor

CHEN Jie Tel:010-69159356，E-mail:xhblk@163．com

R-1

A

1000-503X(2015)03-0364-06

10．3881/j．issn．1000-503X．2015．03．024

2014-09-01)

陈 杰 电话:010-69159356，电子邮件:xhblk@163．com

国家自然科学基金(81472326)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81472326)