2型糖尿病患者糖化血红蛋白与C反应蛋白的相关性及其对血管内皮功能的影响*

魏静 李才锐② 孙曙光②

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一组由多病因导致胰岛素分泌和/或作用缺陷而引起的代谢性疾病，它以慢性高血糖为特征。长期碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢紊乱可导致多系统损害，如心脏、血管、眼、肾、神经等组织器官慢性病变、功能衰老或退化，更有甚者当发生应激情况时将出现机体代谢紊乱的现象。因此，糖尿病及其由此引发的其他疾病已经成为危害当代人类身体健康最大的恶魔之一，其第一大并发症即血管病变，糖尿病血管并发症的病因之一是血管内皮细胞功能受损[1]。近年来有炎症学说认为炎性反应可能是诱发、加深或导致糖尿病及并发症的最主要因素之一，糖尿病是一种炎症性疾病[2]。糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，GHb）是糖尿病患者监测血糖控制情况的重要指标，而C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）则是发生炎症病变的重要预兆，由于目前超敏感检测技术的出现，低水平的C反应蛋白也可被准确地检测，具有较高的灵敏度，称之为超敏C反应 蛋 白（High-sensitivity C-reactive protein，hsCRP），GHb与CRP之间存在一定相关性。

1 糖化血红蛋白与糖尿病及其并发症

1.1 HbA1c的特性 糖化血红蛋白（GHb）是红细胞生存期间，由血红蛋白A（HbA）和已糖（主要是葡萄糖）发生非酶促反应后所形成的物质。由于HbA所结合的成分不同，GHb又分为HbA1a（与磷酰葡萄糖结合）、HbA1b（与果糖结合）、HbA1c（与葡萄糖结合），其中HbA1c含量最高（60%~80%），是目前临床上监控的主要参数。究其原因，由于HbA1c糖化反应过程较为隐蔽和缓慢，且一旦产生后就不再受血糖暂时性升高的影响，所以HbA1c成为检测和判定波动较大时的血糖和尿糖状态的重要指标。

1.2 HbA1c可反映血糖控制情况及预测糖尿病慢性并发症 HbA1c的代谢时间长短和红细胞的寿命几乎相同，都为120 d，由此可以通过对HbA1c的检测来判断测定日前2~3个月内的平均血糖浓度，而HbA1c的含量极易受到血糖浓度、高血糖维持时间长短等因素的影响，它的最终生成量也与血糖浓度呈正相关。有学者在研究糖化血红蛋白与空腹血糖的相关性及其因糖化血红蛋白的不同而引发并发症的发病率时发现，糖化血红蛋白与空腹血糖呈正相关，空腹血糖的水平较易波动，而HbA1c则相对较稳定，可评价降糖药物疗效[3-4]。目前已有共识认为HbA1c可作为准确判定和检测血糖控制状态的主要依据[5]。而ADA（美国糖尿协会）则明确提出在对糖尿病治疗过程中应将糖尿病患者的HbA1c值控制在不超过7%，国际医学界普遍认同的标准是6.5%以下，国内业界通常采用6.5%作为临床治疗目标[6-7]。HbA1c值的增加将削弱红细胞对氧的亲和力，从而造成组织细胞内出现缺氧状态，最终导致类似动脉硬化、糖尿病肾病、视网膜病变等并发症的出现。非糖尿病患者的HbA1c水平为4%~6%，而对于糖尿病患者，如果其体内的HbA1c值能控制在8%以下，将有效降低并发症出现的可能性；如果HbA1c的水平在9%以上，对糖尿病患者来说就是一个危险的信号，极有可能引发动脉硬化、视网膜病变等情况，甚至导致酮症酸中毒的严重后果[8]。研究表明，HbA1c>8%的糖尿病患者脑血管事件、周围神经病变、脂肪肝、高血压均高于HbA1c≤8%的糖尿病患者[3-4]。有学者对伴有糖尿病并发症的2型糖尿病患者体内的HbA1c值进行了相关分析，数据表明：当HbA1c值低于6.5%时，通常不易出现慢性并发症；当HbA1c值超过6.5%时，并发症可能发生率将有所增高；而一旦HbA1c值超过9.5%时，并发症的发生率将迅速升高[9]。因此可以判定，HbA1c值的大小与2型糖尿病并发症发生的可能性之间呈正相关。

2 糖化血红蛋白对血管内皮功能的影响

血管内皮细胞功能失调、损伤与多种心血管疾病的发生、发展密切相关，是糖尿病慢性血管并发症的始动环节和病理、生理基础，高浓度的葡萄糖可以诱导血管内皮功能紊乱同时损伤内皮细胞[10-11]。内皮包覆在血管腔的表面，它的作用不仅是保护平滑肌不受损害，同时它自身也具有内分泌器官的功能。内皮的工作原理主要依靠对血管内舒张因子和收缩因子两者的有效调节，达到平衡血管内部状态的目的，从而保证血流的畅通，防止血栓的形成，并合理控制平滑肌的生长过程。有相关学者表示，血管内皮细胞有通过产生内皮素和一氧化碳等内源性物质来促进血管活性的作用，内皮功能损害将是形成2型糖尿病患者血管病变的前兆和主要成因[12]。有学者表示，血糖浓度的升高会使血管内皮细胞内产生大量的蛋白激酶C，它将最终导致血管内皮的严重损伤，由此造成其内部用于血管舒张的NO等物质降低，相反，收缩物质随之增长[13]。除此之外，仍有学者持以下观点，他们认可血糖含量的升高会导致内皮细胞功能的损伤，其根本原因在于红细胞膜和血红蛋白在糖化过程中导致携氧功能削弱，并且随着血红蛋白内2，3-二磷酸甘油酸含量的减少，造成其释放氧的效率大大降低[14]。因此，血糖控制情况是否良好，内皮依赖性血管舒张功能有可能被直接影响，而糖化血红蛋白与血糖控制水平密切相关。据官方数据显示，相对于非糖尿病者，糖尿病患者诱发心血管疾病的几率远远超过前者，至少在2倍以上[15]。有一项国外专业机构调研结果表明，人体内HbA1c值的升高甚至会最终导致人的死亡[16]。另外也有数据表明，血糖含量高低的波动变化也会造成内皮细胞的损伤，而HbA1c的水平与血糖水平的波动呈正相关[17]。

3 C反应蛋白、超敏C反应蛋白是与2型糖尿病及其并发症相关的炎性因子

CRP是炎症反应最重要的指标，是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白，在体内充当重要的防御元素。CRP对机体防御有影响的物质具有辨认、激活作用，它本身具备了实施细胞凋亡、激活补体、调控感染以及高效的免疫调节和识别能力，其次它还具有其他类似的提高白细胞反应性、及时清理炎症部位细胞碎片和固定补体的作用[18]。CRP水平增高可导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要病理改变。CRP可以介导炎症因子（肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1、白细胞介素-6等）的产生和释放，而炎症因子可以介导细胞内炎症信号的转导，进而使胰岛素敏感细胞中的胰岛素受体底物丝氨酸发生磷酸化，使其酪氨酸磷酸化受到抑制，最终妨碍胰岛素信号转导，促使胰岛素抵抗。有学者研究发现，相对于正常人群，胰岛素抵抗患者血浆CRP含量普遍偏高，而一旦胰岛素敏感性提高，它的CRP值就随之降低，hsCRP水平可反映CRP的微小变化。据研究，hsCRP水平升高的糖耐量受损者糖尿病发生率是hsCRP水平正常者的3~4倍[19]。hsCRP与动脉粥样硬化等慢性并发症的形成密切相关，有学者发现2型糖尿病合并下肢动脉硬化、冠心病、脉管炎、泌尿系统感染和糖尿病足等并发症患者的hsCRP水平与HbA1c水平均高于2型糖尿病未合并并发症患者的水平（P<0.01）[20]。故CRP与HbA1c水平增高均可作为评估糖尿病并发症发生的危险因素。

4 C反应蛋白、超敏C反应蛋白对血管内皮功能的影响

血管内皮损伤是糖尿病血管病变的始动环节，血管病变主要包括微血管病变和大血管病变，前者可累及全身各组织器官，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为重要，后者主要指动脉粥样硬化。有大量研究显示C反应蛋白与糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及动脉粥样硬化的发生、发展密切相关[21-24]。CRP引起糖尿病视网膜病变的可能机制是CRP可以直接作用于血管内皮，加重内皮细胞损伤[25]。其次，它还可以通过促使黏附分子和低分子趋化物的合成来促进白细胞的合成，并释放出超氧化物和蛋白水解，使组织损伤，从而导致血管内皮损伤[26]。有学者认为CRP可以通过实施激活补体的经典途径方法达到削减补体、释放炎症介质的目的，致使不同细胞之间黏附和吞噬细胞发生反应，使靶细胞溶解[27]。CRP诱发糖尿病肾病发生的原因可能是由于炎症使肾血管内皮细胞及系膜细胞损害从而导致肾脏损伤[28]。血清CRP水平增高将使机体处于氧化应激状态，从而致使低密度脂蛋白转变成OX-LDL，后者的产生对肾小球内皮细胞具有很大的直接破坏作用，且可使单核细胞对血管内皮的黏附和浸润作用增强，进而产生动脉硬化。其次，它还通过糖化和终末产物对血管蛋白起到一定的修饰作用，从而造成血管壁增厚、弹性削弱，引起并发症[29]。2型糖尿病心血管并发症患者CRP增高可能机制之一是长期的炎症将导致平滑肌细胞移动和增生，并造成一定程度的损伤，这种现象的发生进而导致血小板或白细胞附着在内皮细胞的几率增大，诱发血液凝固和血管活性因子、生长因子、细胞因子的增多以及CRP数量的猛增[30]。超敏C反应蛋白（hsCRP）是机体炎症反应的一种敏感但非特异性标志物，其在糖尿病患者中明显增高。有研究显示糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变患者血清hsCRP均较健康者明显升高[23，31]。还有研究表明hsCRP作为动脉粥样硬化的标记物，可以预测心血管事件的发生[32]。2010年心脏病学会基金会也推荐在中度危险的≤50岁男性和≤60岁女性无症状成人中应常规检测hsCRP以评估其心血管危险[33]。有研究表明，相对于普通人群，2型糖尿病患者体内的hsCRP值要相对较高（P<0.01），在对2型糖尿病患者的检测中发现合并有血管并发症者的hsCRP值通常明显高于无并发症者[34]。

5 糖化血红蛋白与C反应蛋白的关系

糖尿病患者体内共同存在糖毒性和炎性，这两者都是参与血管并发症发生、发展过程的重要因素。经核实，HbA1c和高血糖有很大的关联性，CRP和炎症有很大关联性，但HbA1c和CRP之间的关联性目前尚不明确。已有学者发现在2型糖尿病患者中，CRP与HbA1c无显著相关性[35]。但另有学者研究显示2型糖尿病患者HbA1c、CRP水平均升高，HbA1c与CRP呈正相关，血管并发症的发生率随着HbA1c、CRP水平的升高而升高[19，36-37]。

6 小结

综上所述，随着2型糖尿病及其血管并发症发病率的升高，患者的生活水平及生存质量遭到严重影响，如何预防及诊治糖尿病及其血管并发症，目前受到人们的广泛关注。高血糖和炎症反应在糖尿病及其血管并发症中均具有重要作用，糖化血红蛋白反映血糖控制情况，C反应蛋白反映炎性病变情况。糖化血红蛋白与C反应蛋白发挥各自的作用对血管内皮功能产生影响，促进糖尿病血管并发症的发生，而HbA1c与CRP之间又可能存在一定的正相关，因此，同时检测HbA1c和CRP将有利于评估血管并发症的发生，并对其预防、延缓和治疗具有很大的参考价值。此外，若在控制血糖水平的同时积极干预炎症反应，便可能更有效地防治糖尿病血管并发症。

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