左心室肥厚及其药物治疗的新进展

胡文标 苏 迈

（南宁市红十字会医院内科一病区，广西 南宁 530012）

左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是高血压常见并发症之一，亦是诱发各种心血管并发症的独立风险因素之一，可引起猝死、室性心律失常、心力衰竭等心血管事件。同时，据国内外大量临床研究表明，LVH的发生与心脏组织结构发生改变、心脏舒缩功能降低、冠状动脉储备量减少及各类型心律失常关系密切，由此可见，通过开展逆转LVH的高血压治疗，能有效减少心血管疾病发生率，对改善临床预后有重要的临床价值。为此，本文将从高血压引起LVH病理生理入手，着重对药物逆转左心室肥厚治疗进展作一综述。

1 左心室肥厚的病理生理及诊断

高血压引起左心室肥厚（LVH）主要是由于血流动力学及神经内分泌发生异常改变所致，由于血压升高，血流动力学异常，可增加左心室负荷，进而刺激心肌细胞及肾素-血管紧张素-醛固醇系统（RAAS），继而激活血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），促使醛固醇和细胞表面受体结合，以此增加蛋白质合成，增大细胞体积，并使心肌间质胶原合成增大，同时，醛固醇常增加冠状动脉血管的通透性，促使胶原纤维合成；血管紧张素Ⅱ可增加心肌生成纤维细胞的渗入，影响心肌间质的增生和重塑，并经心肌成纤维细胞进一步促使心肌细胞肥大；另外，神经内分泌激活，去甲肾上腺素可通过α1和β受体，增加心肌蛋白质合成，促进心肌细胞肥大，并经β受体激活心肌成纤维的分裂和增殖。

另外有Assadi等[1]研究表明hs-CRP与原发性高血压患者左心室肥厚密切相关。同时我国马彬等[2]研究表明hs-CRP可能参与了原发性高血压的发病及病理变化过程，其血清水平可能是预测心肌肥厚的一个敏感指标，切断其作用通道可能是干预高血压及左心室肥厚发生、发展的新靶点。虽然目前hs-CRP与左心室肥厚机制的关系不明确，可能机制如下：①通过PI3K-Akt信号通路导致心肌肥厚；②上调血管平滑肌细胞血管紧张素Ⅱ1型受体，下调血管平滑肌细胞血管紧张素Ⅱ2型受体，使NO生成减少，血管收缩，血管平滑肌增殖；③通过FcγRⅠ和FcγRⅡB信号通路；④激活血小板，使血液黏滞度增加，参与动脉粥样硬化血栓形成；⑤通过NF-κB等其他多种信号通路致心肌肥厚。

高血压LVH可引起心肌细胞肥大、心肌间质纤维化等心肌组织结构发生改变，肥大心肌细胞可增强对蛋白质的亲和力，进而使心肌细胞呈横截面增长或长度增加，导致左心室室壁增厚，重量增加；高血压LVH可增高心肌间质胶原纤维容积分数，引起修复性灶状胶原纤维增生。

目前根据李慧娟等[3]提出简化LVH诊断标准：①R1≥13 mm，②Rv4-Rv5或HRv4-Rv5≥25 mm（HRv4-Rv5为高1～2肋间的V4-V6），③临床体征中具有高血压、瓣膜病等可以引起左心室肥大的因素。在以上两条指标的基础上若再附加有继发性ST-T改变、心电轴左偏，RⅡ高电压，则诊断符合率就会更高。另外据王菁等[4]研究表明老年高血压性肥厚型心肌病（HHVME）的尸检特点：心脏质量明显增大，左心室壁明显对称性增厚，左心室腔明显缩小。光镜主要表现：心肌纤维明显肥大，细胞核增大深染。超声心动图特点为重度对称性肥厚。目前根据左心室壁的相对厚度和重量指数，将高血压左心室构型分为：①向心性重构，表现为左心室舒张顺应性降低；②向心性肥厚，是高血压心脏病早期的典型表现，表现为心肌细胞肥大和纤维组织增生；③离心性肥厚主要为原发高血压晚期出血心力衰竭者，表现为心脏扩大、心脏舒张末期压力和收缩期室壁张力增高，左心功能受损。

2 常用逆转左心室肥厚的药物疗法

目前，抗高血压药物逆转LVH的药物较多，可根据不同药物理化特性、药物使用时限、剂量及对LVH的影响，以进行科学合理的用药。

2.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：临床实践证实，依那普利、苯那普利等ACEI类药物可有效逆转高血压LVH，ACEI可有效抑制ACE活性，并阻滞AngⅠ转换为AngⅡ，降低AngⅡ缩血管作用，并可抑制心肌胶原形成及细胞增殖，促进心肌胶原降解，防止LVH发生，同时本品还可作用于激肽释放酶-激肽系统，不灭活缓激肽，并促使一氧化氮及前列腺素的释放，可松弛平滑肌，抑制血小板聚集，扩张并修复受损血管，减轻外周阻力，继而减弱AngⅡ对心肌的刺激，恢复靶器官和血管壁的结构和功能，发挥逆转LVH 的作用。既往研究认为ACEI类药物经抑制AngⅡ转化以防止LVH发生，然而近年研究显示，胃促胰酶在人体内广泛分布，人胃促胰酶可将心脏产生的85%和血管产生的40%的AngⅠ转换为AngⅡ，ACEI不能抑制其转化作用，且其防止LVH的作用能亦被缓激肽受体β2拮抗剂HOE-140阻断。该研究结果表明，缓激肽降解对ACEI防止LVH的关系较为密抑制切，而非抑制AngⅡ的形成。据姜丹的研究显示[5]，ACEI还可抑制细胞因子及生长因子的释放，分析均可能与LVH逆转有关。另外有陈军研究[6]提示盐酸贝那普利不但具有降压作用而且可逆转心肌肥厚，减少心肌细胞凋亡，在发挥降压作用同时改善患者心室重构。

2.2 血管紧张素Ⅱ拮抗剂（ARB）：AngⅡ受体主要有AT1和AT2两种亚型，AT1受体可调节血管肥大、细胞生长及血管重构，AT2受体可抑制细胞生长及分化，且两种亚型还与胶原纤维表达调节有关，若AT1和AT2受体表达相对比例的改变，往往可影响心肌细胞肥大和心肌间质纤维化。据研究显示，在逆转LVH治疗中，应用ARB比ACEI更有效。分析是由于ARB几乎可阻断AngⅡ在人体内的所有生物效应，尤其是对AT2受体可完全阻断，另外，ARB可干扰肾素-血管紧张素系统，在长期治疗高血压病时，避免ACEI促进缓激肽和P物质生成作用，进而可避免长期服用ACEI所引起干咳等不良反应，药物依从性更好，同时还可用于对ACEI抑制剂不能耐受的高血压或充血性心衰患者的替代治疗，为心脏血管病的防治展现了一幅新的宽广前景。据施琦龙等研究[7]，缬沙坦（ARB）比阿替洛尔可有效降低左心室重量指数。同时有黄芳华研究[8]采用缬沙坦治疗原发性高血压左心室肥大患者，其患者治疗后的血压值较之治疗前有明显下降，左心室肥大症状也有明显的改善。

2.3 钙离子拮抗剂（CCB）：CCB可扩张阻力心血管，降低心脏后负荷，以此减轻心脏做功；AngⅡ是RAAS的主要效应分子，AngⅡ常需心肌细胞内钙离子介导而使心肌细胞蛋白合成增加，CCB可阻断其介导作用，进而使LVH减轻；CCB可减轻血液黏稠度，阻滞血红细胞集聚作用，降低血管外周阻力。据刘燚等研究显示[9]，对85例高血压LVH患者服用硝苯地平，跟踪随访3年，结果表明长期服用CCB可有效减少患者左室后壁厚度、室间隔厚度、左室重量、左室重量指数及左心室功能，对LVH逆转有重要的临床价值。

2.4 β受体阻滞剂：β受体阻滞剂不同品种之间的药物作用机制及化学性质有较大差异，依照作用受体，可将β受体阻滞剂分为选择性β受体阻滞剂、选择性α受体阻滞剂、非选择性β受体阻滞剂和非选择性β1和α1受体阻滞剂，其中卡维地洛、普奈洛尔、阿替洛尔、富马酸比索洛尔等β受体阻滞剂可降低心脏交感神经兴奋、血浆肾素活性，通过负性机制，延长舒张期，进而增加舒张末容量，改善左室充盈及左室总体舒张功能，进而逆转LVH，缩小左心室腔内径，恢复心脏正常形态结构。据动物实验和人体实验显示，尽管β受体阻滞剂可逆转高血压LVH，但相较于ACEI和ARB类药物，其逆转作用相对较弱，且易合并其他并发症。据刘杰相关研究表明[10]，对117例患者行坎地沙坦联合比索洛尔治疗，可有效改善左心室结构，使左心室肥厚降低，有效促进左心室肥厚逆转，防止心源性猝死，改善心脏功能。另外茶丽珠等人研究显示[11]富马酸比索洛尔能有效治疗高血压病，治疗剂量平均为7.45 mg/d，在有效降压的同时，还能逆转左心室肥厚，缩小左心室腔内径，恢复心脏正常心态结构。

2.5 利尿剂：安体舒通是一种醛固醇拮抗剂，调节血管平滑肌细胞的钙内流，刺激前列腺素PGE2和前列腺素PGI2的合成，减低血管对血管加压胺的超敏感性，从而抑制血管收缩，并可作用于心肌间质，减轻心肌间质纤维化。据王林华研究结果显示[12]，对72例高血压LVH患者应用吲达帕胺治疗6个月，所有患者的左心室壁厚度及左心室重量指数较治疗前均明显降低。

3 药物治疗进展及展望

降压是逆转LVH的治疗基础，既往临床常针对血管紧张素原、ACE、AngⅡ进行治疗，近年来随着临床对肾素-血管紧张素-醛固醇系统（RAAS）的研究，肾素抑制剂、抗RAS疫苗、糜酶抑制剂治疗等均为高血压LVH提供了新的治疗途径，并致力于降压药物的联用，如中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制药（NEP-ACE）。其中，①肾素抑制剂可有高选择性阻断RAAS系统的起始环节，降低AngⅠ、AngⅡ及醛固醇含量，并具有抗交感神经系统作用，防止血管扩张后引起反射性心动过速，同时还能促进水钠排出量增加，提高对肾脏的保护作用。据岳文伟等[13]对动物实验研究结果显示：对双转基因大鼠注入阿利吉仑，可发挥降血压，逆转LVH的作用。②抗RAS基因治疗，可产生持久降压作用，且维持时间较长，并可阻断高血压引起的心脏、肾脏、血管内皮的病理生理改变。③糜酶抑制剂，AngⅡ常通过糜酶途径生成，本品能降低组织中的AngⅡ水平，促进血管收缩，防止血管增生，发挥抗LVH作用，然而由于糜酶具有种属和器官特异性，且其研究属起步阶段。④NEP-ACE是一种双重抑制药，不但可抑制ACE，减少AngⅡ水平，提高缓激肽水平，而且可抑制NEP，升高肾上腺髓质素，抑制肾素和醛固醇，舒张平滑肌，但具有血管神经性水肿等不良反应。综上所述，高血压治疗的目的是微量逆转高血压对心脏及血管不良重构，为此临床需积极合理用药，从而不仅阻滞高血压LVH发展，还能逆转LVH，从而改善高血压患者的临床预后，降低各种心血管病的发病率及病死率。

[1]Assadi F.C-reactive protein and incident left ventricular hypertrophy in essential hypertension[J].Pediatr Cardiol,2007,28(4):280-285.

[2]马彬,胡耀明.hs-CRP与原发性高血压左室肥厚的相关性研究[J]中国当代医药,2013,10(28):59-60.

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[4]王菁,徐美林,丛洪良.心肌肥厚患者23例的临床尸检分析[J]中华高血压杂志,2012,10(10):946-951.

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[6]陈军.盐酸贝那普利治疗原发性高血压并左室肥厚患者的疗效观察[J].临床医学,2012,5(5):101-102.

[7]施琦龙,赵阳.缬沙坦对逆转高血压左室肥厚及心功能的影响[J].中国基层医药,2011,18(5):663-664.

[8]黄芳华.缬沙坦对原发性高血压患者左心室肥大的影响[J].吉林医学,2014,5(13):2848-2849.

[9]刘燚,雷文志.硝苯地平控释片逆转左室肥厚的临床效果观察[J].医学信息,2013,26(18):206.

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[12]王林华.培哚普利吲达帕胺片联合比索洛尔治疗高血压并逆转左心室肥厚的疗效观察[J].中国基层医药,2014,21(3):445-447.

[13]岳文伟,张歆,陈博等.阿利吉仑对急性心肌梗死大鼠心肌组织重构的影响[J].医药导报,2014,33(2):167-172.