右美托咪定在临床麻醉中的应用

姜岩松

右美托咪定在临床麻醉中的应用

姜岩松

右美托咪定可以选择性的作用在人体的α2-肾上腺能受体上产生镇静、镇痛、抗焦虑的作用。在临床麻醉中能够抑制交感神经活性、稳定血流动力学、抑制应激反应、减少麻醉剂及阿片药物、抗寒颤并且无呼吸抑制等诸多优点。近年来研究显示,右美托咪定不仅是良好的麻醉辅助药,而且具有围术期器官保护的作用,在围术期有着非常广泛的应用前景。本文就右美托咪定在麻醉中的有利作用以及围术期对重要器官的保护做一简单概述。

右美托咪定；围术期；器官保护

右美托咪定(Dex)为咪唑类衍生物,与可乐定结构相似,是一种新型高选择性的α2受体激动剂,受体选择性(α2:α1)为1620∶1[1]。其选择性的作用在中枢与外周神经系统的α2受体上具有剂量依赖性的镇静、镇痛、抗焦虑作用,并且其分布半衰期约为6 min,消除半衰期约为2 h,药代动力学的预测性更强。近年来,研究表明其还具有抑制交感活性、减少麻醉药物用量、稳定血流动力学等功能,突出特点是无呼吸抑制作用。同时,右美托咪定还对围术期机体重要脏器损伤具有保护作用。

1 围术期的应用特点

1.1 镇静不抑制呼吸 Dex产生的镇静、催眠以及抗焦虑作用是由中枢α2-受体介导的。其作用的主要部位是脑内α2-受体分布最密集的部位-脑干蓝斑核。Dex产生的镇静可唤醒,类似于自然睡眠的非快速动眼相[2]。在临床用量上,不引起严重的呼吸障碍,呼气末CO2反应曲线与吗啡比较很少低下,即便有轻度呼吸障碍,但休息时呼气末CO2浓度、呼吸频率以及每分钟通气量均无变化。对于健康自愿者的研究中,靶控输注Dex8 ng/ml其仍维持呼吸驱动力[3]。在临床中Dex用于辅助神经阻滞、椎管内麻醉的镇静,其产生的镇静可唤醒,使患者能配合检查与评估,几乎无呼吸抑制,即使大剂量也不影响呼吸,又可达到理想镇静状态,能够有效降低麻醉与手术操作引起的不良反应,是一种良好的麻醉辅助用药。

1.2 镇痛作用 Dex具有轻、中度的镇痛效应,与阿片类药物合用有协同作用,围术期应用可以减少阿片类药物的用量,减轻疼痛引起的术后躁动。Dex全身应用(术前、术中、术后)可以增强全身麻醉作用,增强阿片类药物的镇痛作用,同时不论是通过外周鞘内或是椎管内途径注药,都可以增强局部麻醉药的药效[4],使感觉和运动阻滞起效时间缩短、维持时间延长。研究表明[5,6]无论在成人还是儿童中使用,均可减少术中和术后止痛药物的应用。Dex的镇痛作用机制目前还存在着一定的争议。Dex镇痛效应的主要作用位点可能是脊髓背角,但是在脊髓水平和脊髓上水平似乎也能产生镇痛作用。可能是通过抑制疼痛信号传递、抑制P物质及其他伤害性肽类的释放,进而参与疼痛调节。同时,Dex也可能通过非脊髓机制产生镇痛作用。如膝关节手术中关节内注射Dex,能够提高术后镇痛效果,镇静效果较静脉注射弱。可能的机制是α2A受体的激活或直接作用于外周神经,抑制C纤维和Aδ纤维上神经信号的传导,增加局部脑啡肽的释放。

1.3 抑制应激、维持血流动力学稳定 全身麻醉气管插管引起心血管反应是由于咽喉和气管内感受器受机械性刺激,激活交感系统,数秒后体内儿茶酚胺浓度剧烈升高,肾上腺髓质分泌的儿茶酚胺可达静息状态下的100倍左右。泵注剂量1 µg/kg,在10～15 min内泵注完成,其后的维持剂量为0.2～0.7 µg/(kg·h)。可以有效的抑制各种应激反应所致的血压升高、心率增快,切皮时剧烈频繁的脑电活动,并使患者在围术期血糖值无明显波动[7]。麻醉诱导前,肌内注射Dex 25 µg/kg,可以稳定围术期血流动力学,并降低氧耗、二氧化碳的产生和能量的消耗。对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换手术的患者,给予Dex可降低因劈胸骨导致的外周及肺血管阻力的升高,并有效降低平均肺动脉压和肺毛细血管稧压。其主要机制可能与Dex抑制中枢交感神经、激动突触前膜α2肾上腺素能受体,去甲肾上腺素的释放减少,血浆中儿茶酚胺的浓度降低,迷走活动先对增强,产生血压降低、心律减慢。另外动脉血管平滑肌细胞上的α2B肾上腺素能受体受到激动,产生血管收缩作用,从而保证血流动力学的相对平稳[8]。

1.4 抗寒颤 剧烈的寒颤不仅影响手术操作,也使患者紧张不适,增加机体的耗氧量,干扰术中生命体征监测。研究表明Dex能够预防寒颤反应,降低寒颤的发生率。这可能与Dex可以降低血管收缩和寒颤阈值有关[9,10]。

2 围术期器官保护

2.1 脑保护作用 在大鼠大脑缺血再灌注实验中发现Dex组主要作用于海马和齿状回部,实验组神经元凋亡数量与对照组相比明显减少[11]。在短暂性大脑中动脉夹闭的动物实验中,Dex大剂量组在大脑皮质和纹状体所测得的脑梗死面积较中剂量和小剂量组小[12]。有报道认为Dex对蛛网膜下腔出血导致的大脑前额皮质损伤具有剂量依赖性的保护作用,其作用可能与其减少脑血管痉挛有关[13]。研究发现Dex通过与α2A肾上腺素受体亚型结合拮抗异氟烷所致的新生鼠记忆功能损伤[14]。Dahmani等[15]研究发现Dex呈剂量依赖性地阻止异氟烷所引起的皮质、海马及丘脑损伤,抑制半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)表达,并阻止异氟烷对长期记忆的影响。同时大鼠实验也发现,使用阿替美唑可以减弱或者拮抗Dex这种神经保护作用,Dex联合使用利多卡因可在前脑缺血时不改变脑内去甲肾上腺素和谷氨酸盐的浓度,从而增加神经冲动传导,减轻脑损伤[16]。在成人清醒开颅术中发现,Dex还可抑制高碳酸血症导致的脑血管扩张而产生脑保护作用[17]。

2.2 心脏保护作用

2.2.1 心肌保护作用 有研究表明,Dex对冠心病患者非心脏手术期间的心肌具有保护作用,其可以降低冠心病患者血液人心脏肌钙蛋白(cTnl)及人糖原磷酸化酶同工酶BB(GP-BB)水平,降低心肌缺血及心动过速等的发生率同时降低血液中炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)的产生[18]。同时应用Dex可以改善围术期血流动力学参数。减少心肌缺血的发生。早期用动物进行的局部心肌缺血的实验表明,Dex可以通过调整心肌缺血与非缺血区域的血流,降低应激相关的心肌缺血负载-乳酸盐的释放,发挥心肌保护作用[19]。

2.2.2 抗心律失常作用 临床研究表明,Dex有治疗冠状动脉旁路移植术所致的窦性心动过速作用,并能减少术后由于肾上腺素水平升高引起的血流动力学变化的发生[20]。Chrysostomou等[21]的研究显示,应用Dex可以使先天性心脏病患者术后的房性及交界性心动过速转复到正常窦性心律。同时其最新的一项研究发现,Dex有潜在的治疗折返性快速心律失常的作用。与腺苷相比,应用Dex的有效性和安全性更高。目前Dex的抗心律失常机制还不是很清楚,可能与其改变心肌细胞膜上钙离子通透性来发挥拟副交感神经药物的作用有关。另外其中心抗交感作用可能是其抗心律失常的作用机制之一。

2.3 肺脏保护作用 在临床实验中,张荣智等人发现胸科手术单肺通气后患者血液中的炎症因子TNF-α和白介素-8(IL-8)浓度升高,表明机体产生了炎性反应,而麻醉前给予Dex1 µg/kg而后以0.5 µg/(kg·h)的速率泵注至手术结束前30 min可显著降低患者单肺通气后血液中炎症因子TNF-α和IL-8的浓度,说明Dex可明显降低单肺通气引起的炎症反应。但是研究显示小剂量Dex未能抑制单肺通气引发的炎症反应,表明Dex的抗炎作用与其应用剂量大小有关[22]。Yagmurdue等[23]的研究指出一定临床剂量的Dex能够起到抗氧化,减轻机体缺血再灌注损伤的作用,这主要与其能够抑制缺血再灌注期间次黄嘌呤与丙二醛的形成有关。组织缺血-再灌注的重要环节是体内氧自由基的生成增多,氧自由基的来源主要分为黄嘌呤氧化酶(XOD)系统的产生和中性粒细胞(PMN)“呼吸爆发”的产生两大途径。在组织缺血缺氧时,组织中黄嘌呤脱氢酶可变构为XOD,当缺血缺氧状况改善,氧分子大量进入组织,XOD在催化次黄嘌呤转变为黄嘌呤、尿酸的过程中可大量生成氧自由基。右美托咪定可以明显减少PMN的增加和血清XOD、髓过氧化物酶(MPO)的增加,对缺血再灌注所致的肺损伤有一定的保护作用。可能机制是其具有血管稳定作用,改善了单肺时萎陷肺的缺血程度,减轻了缺血再灌注损伤,另外右美托咪定能够抑制氧化应激反应[24]。

2.4 肝脏保护作用 有研究发现使用Dex组肝窦瘀血扩张及肝门炎性反应较对照组显著减轻,说明Dex对脓毒症大鼠的肝组织有保护作用。其原因可能是减少脓毒症使单A核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子,从而产生保护作用[25]。Wang等[26]提出Dex可以抑制T-细胞介导的肝细胞损伤。可能机制是Dex可以抑制NF-κB、I-κB和P65的磷酸化,进而抑制炎症因子的分泌。另外Dex可以稀释肝内CXC趋化因子配体10(CXCL10)mRNA进而使降低CD4+对T细胞的浸润。又有学者提出Dex能够减轻急性肺损伤患者的肝损伤。研究指出Dex对急性肺损伤患者肝脏的氧化应激有很重要的保护作用并且其可以抵制急性肺损伤所致的肝脏有害改变[27]。

2.5 肾脏保护作用 Dex的肾脏保护作用是复杂的。在心血管大手术、肾移植术等大手术后的急性肾损伤发生率达30％,死亡率高达60％,术中肾脏血供不足而引起的缺血再灌注损伤(IRI)是其主要原因[28]。肾IRI时Dex可能通过调控JAK2/STAT3信号通路,进而调控炎症因子TNF-α、IL-6和IL-10的水平,减轻组织炎症的级联反应,抑制细胞凋亡,最终缓解肾组织结构改变和肾功能损害,发挥肾保护作用[29]。Dederer等[30]证实α2-肾上腺素受体激动剂可以维持肾髓质血流从而防止造影剂肾病保护肾脏。在动物实验与临床应用中均观察到,Dex有利尿作用,可能是通过α2A受体,减少交感神经对肾脏的影响,抑制集合管上抗利尿激素(ADH)的作用,减少水通道蛋白-2受体的表达,减少盐和水的重吸收。也能够通过非ADH依赖的机制增强渗透作用[31]。

综上所述,右美托咪定这一新型高选择性α2-肾上腺素受体激动剂,具有镇静、镇痛、抑制应激反应、减少麻醉药用量、减少术后躁动及谵妄、预防和治疗寒颤反应。同时,在围术期对重要脏器具有保护作用。因此,其在临床中具有广泛应用前景。

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