肢端肥大症的药物治疗进展

周良，张义

(1.复旦大学附属上海市第五人民医院 神经外科，上海 200240；2.复旦大学附属华山医院 神经外科，上海 200040)



肢端肥大症的药物治疗进展

周良1，张义2Δ

(1.复旦大学附属上海市第五人民医院 神经外科，上海 200240；2.复旦大学附属华山医院 神经外科，上海 200040)

肢端肥大症是一种隐袭起病、缓慢进展的内分泌疾病。肢端肥大症主要由生长激素垂体瘤引起，这种垂体瘤长期、过度分泌生长激素导致循环胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)升高，从而导致靶器官受损、增加患者死亡率并且降低生活质量。本文检索5年来的相关文献，回顾肢端肥大症的药物治疗进展。

肢端肥大症；垂体腺瘤；胰岛素样生长因子-1；药物治疗；生长抑素类似物

肢端肥大症(acromegaly，以下简称肢端肥大症)是一种起病隐袭，进展缓慢的内分泌疾病。90%～95%的肢端肥大症由垂体生长激素(growth hormone，GH)腺瘤引起。肢端肥大症的标化死亡率(standardized mortality ratio，SMR)为1.72 (95%CI1.62～1.83)[1]。肢端肥大症的治疗目标：①将血清GH控制到随机GH<2.5 μg/L，口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)血清GH谷值<1 μg/L；②使血清胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-I, IGF-1)下降至与年龄和性别相匹配的正常范围内；③消除或者缩小垂体肿瘤并防止其复发；④消除或减轻临床症状及合并症，特别是心脑血管呼吸系统和代谢方面，并对合并症进行有效的监控；⑤尽可能地保留垂体内分泌功能，已有腺垂体功能减退的患者应做相应靶腺激素的替代治疗[2]。

手术切除垂体GH腺瘤是肢端肥大症的首选治疗，垂体GH微腺瘤手术治愈率约为80%，垂体GH巨腺瘤治愈率仅为20%～40%[3-5]。药物治疗的适应证：不愿或者不适合手术的患者、侵袭性垂体瘤术后残留、或者放疗后尚未达到最大效果前，往往血GH、IGF-1不能降至正常[1]。药物治疗的目的是控制血GH、IGF-1水平、控制肿瘤体积、改善临床症状、降低死亡率。目前常用的治疗肢端肥大症的药物有以下3类：生长抑素类似物、多巴胺激动剂、生长激素受体拮抗剂。

1 生长抑素类似物(somatostatin analogues, SSA)

垂体生长激素的分泌可被下丘脑分泌的生长抑素抑制。SSA较之生长抑素对生长抑素受体SST2具有更高亲和力，通过模拟生长抑素的生理作用降低GH和IGF-1的水平。SSA通常用于以下情况：①单药治疗方案和术后辅助治疗的首选药物：SSA在大约70%的患者中可以降低GH、使IGF-1降至与年龄性别相匹配的正常范围。不同研究中，SSA可使22%～100%的患者肿瘤体积缩小超过20%[6]；②手术前治疗：对于一些肢端肥大症患者由于心脏肥大、心脏射血分数(ejection fraction,EF%)极低、以致不能安全耐受全麻手术。这些患者术前应用SSA可以改善心脏收缩功能、提高EF%，使手术耐受能力明显改善[6]；③侵袭性垂体GH腺瘤术前治疗：术前接受6～12个月的SSA治疗后肿瘤体积缩小的同时侵袭性也能得到缓解，从而获得更好的手术效果[7]。目前SSA包括：奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽。

1.1 奥曲肽(octreotide) 为一种人工合成的八肽氨基酸，其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强，半衰期较天然生长抑素长30倍。醋酸奥曲肽注射液(octreotide acetate injection)，由于半衰期较短，须每天皮下注射3次，目前已经较少应用于肢端肥大症的长期治疗。奥曲肽缓释剂型(octreotide long-acting-release，LAR)初始剂量为20～30 mg/28 days，但25%～50%的患者对于常规LAR治疗不敏感[1]。这种情况如持续6个月无好转，指南建议更换药物[1]，亦有学者认为可考虑增加用药剂量或者缩短用药频率，尤其对一些肿瘤体积较大的年轻患者，增加LAR的剂量至40 mg/28 days或者更高可显示药物敏感度增加[8]。在一项研究中LAR以高剂量 (60 mg/28 days) 或者高频度(30 mg/21 days)治疗24周，高剂量组IGF-1下降率为91%、IGF-1降常率36%，高频度组IGF-1下降率为53%。结果显示高剂量组较高频度组在降IGF-1方面呈现更加显著的效果，肿瘤体积的变化组间无明显差异[9]。

Ramirez等[10]在205例LAR长期治疗的肢端肥大症患者中，严格遴选了12例疾病控制良好的患者，将LAR逐渐减量至20 mg/8周～12周、14个月后停药，其中7例在1年内先后出现GH、IGF-1上升，但未出现关节痛、多汗、头痛等症状；5例在最长1年半的随访期间生化及临床上均持续缓解。故而认为对那些使用小剂量SSA且用药间隔>10周仍稳定控制者可尝试停药，疾病可能持续长时间的缓解。

奥曲肽新剂型仍在不断研发。Chieffo等[11]认为目前奥曲肽的用药间隔仍较短，导致患者体内血药浓度的峰谷差异过大，不利于血GH、IGF-1的长期稳定控制。他们在1项多中心的Ⅲ期临床实验中使用一种奥曲肽的水凝胶缓释剂型植入人体(84 mg，在非主利手的上臂内侧用专用套管针植入)，用药后有效成分缓慢释放可维持6个月，安全性和有效性和每月注射LAR相当。Roche公司和Chiasma公司正联手开发一种口服剂型的SSA，现正进行用于治疗肢端肥大症的Ⅲ期临床试验[12]。新型的口服奥曲肽将给长期治疗带来极大的方便。

1.2 兰瑞肽(lanreotide) 90年代由法国药企Beaufour Ipsen研发，是第二种应用于临床的SSA。兰瑞肽上市的第一种剂型是短效剂型，须每日多次皮下注射使用。这种剂型很快被其长效缓释剂型lanreotide sustained release(SR)和lanreotide autogel(ATG)取代。使用LAR和SR>5年均可使几乎所有的肢端肥大症患者的肿瘤体积明显缩小(LAR组肿瘤体积缩小74.9%±22.1%，SR组为78.2%±14.5%)[6]。SR在术前短程辅助治疗中也能将GH巨腺瘤的手术治愈率自18.4%提高至49%，但对术后并发症和总住院时间无影响[13]。ATG每剂为120 mg，是将兰瑞肽的过饱和水溶液预灌装于专用注射器内，可由患者本人或伴侣操作、方便地进行深部皮下注射/28 d(SR为肌注、用药间隔为7～14d)。在垂体瘤非治愈性手术后以ATG治疗得到了与SR、LAR相似的效果[14]。除了使用更为便捷，ATG与SR相比另一优势在于能获得更加稳定的兰瑞肽血药浓度[15]。

1.3 帕瑞肽(pasireotide) 帕瑞肽是一种新型多靶点的SSA，与5种生长抑素受体亚型(somatostatin receptor，SSTR)中的4种具有高度亲和力，包括垂体GH腺瘤最常表达的SST2和SST5[16]。其短效剂型已被证明有效，长效剂型(pasireotide long-acting-release，pasireotide LAR)在1项纳入358例肢端肥大症患者的前瞻性研究中相比octreotide LAR更为有效：生化控制率pasireotide LAR组为31.3%/octreotide LAR组为19.2%，IGF-1降常率pasireotide LAR组为38.6%/octreotide LAR组为23.6%。该研究显示pasireotide LAR组高血糖相关的不良事件较octreotide LAR组更多(57.3% vs 21.7%)，故治疗期间更严密地监测血糖是必须的[17]。

2 多巴胺受体激动剂(dopaminergic agonists，DA)

DA可以使部分肢端肥大症患者的血清GH降低和症状改善。目前常用于肢端肥大症药物治疗的DA是麦角衍生物卡麦角林(cabergoline，CAB)，卡麦角林是一种麦角碱衍生物，过去的30年里曾用于治疗帕金森症和高泌乳素血症，相比溴隐亭更加有效而且能够更好地被耐受。由于SSA通常作为一线治疗药物、控制GH、IGF-1同时缩小肿瘤体积效果显著、一些研究CAB的临床实验结果多变，故而CAB用于治疗肢端肥大症但未被充分认识其潜在价值。Sandret等[18]对已发表的研究进行数据汇总分析：共150例单用CAB治疗肢端肥大症的患者，其中34%患者IGF-1降至正常、48%患者GH降至正常。数据分析显示治疗效果与用药剂量明显相关；IGF-1的变化与治疗前IGF-1基线值明显相关。目前CAB更多用于肢端肥大症的联合药物治疗方案。研究表明患者对CAB治疗的反应和治疗前PRL水平无关，但垂体肿瘤放疗史可以增加患者对CAB的敏感度[19]。

DA口服给药方便，但激素控制率不高、副作用较常见且对肿瘤体积控制不良，故而未得到广泛的使用。

3 生长激素受体拮抗剂(growth hormone receptor antagonists，GHRA)

目前肢端肥大症的治疗手段多样，但仍有一部分肢端肥大症患者未能得到良好的控制。GHRA因其具有不同的作用机制，从而拓展了肢端肥大症治疗的途径。

培维索孟(pegvisomant，PEG)：PEG于2003年在美国注册，继之2004年在欧洲注册，2006年起在匈牙利开始用于肢端肥大症的治疗，是目前唯一的GHRA。PEG是由转基因大肠杆菌制造并经过聚乙二醇修饰的人生长激素，与外周GH受体结合并阻断其作用而减少IGF-1的产生。由于特殊的作用机制，单用PEG对GH的异常高分泌不仅无抑制作用，甚至会促进GH分泌[20]。应用PEG的平均剂量为15～20 mg/d[21]，也见报道为保证治疗的有效性逐渐调整剂量、最高使用60 mg/d的剂量[22]。通常认为足够的PEG剂量可以将超过90%的肢端肥大症患者的IGF-1控制于正常范围。但是使用大剂量PEG随时而来的问题是其昂贵的价格。

ACROSTUDY数据库，是一项建立于2004年的全球性研究项目，致力于长期观察PEG治疗肢端肥大症的安全性及有效性；截止2009年12月31日已经收集了1288例PEG治疗的肢端肥大症。在5年的PEG治疗后，63.2%的病例在平均18 mg/d的剂量下IGF-1降至正常。有MR资料的患者中(936例) 78.8%肿瘤体积无明显变化，报告肿瘤体积减小或增大的患者分别为12.6%和7.2%。期间报告了与PEG有关的不良事件192例(9.6%)，严重不良事件26例(2%)，未报道归咎于PEG的致死事件；报道了30例(2.5%)肝脏转氨酶升高3次以上，未报道肝功能衰竭。录入ACROSTUDY并经评估的数据表明PEG治疗肢端肥大症是有效的、安全的[22]。

4 联合用药

上述3类药物作用机制不同，当单类药物方案治疗肢端肥大症不能达到满意效果时，将2类或以上的药物联用，可从生化控制、临床控制、肿瘤体积控制等方面取得更好的效果；或取得更高的治疗效益/成本比。

4.1 联合用药SSA+PEG方案 通常SSA作为肢端肥大症的一线治疗药物，存在20%～50%的患者对SSA的反应不够敏感。对于这部分患者采用PEG(各研究所使用剂量范围较大)联合SSA，可在超过50%的患者中实现IGF-1降至正常；在大约20%的病例中缩小肿瘤。此方案最常见的不良事件是肝脏转氨酶升高(可见于38%的患者)，其次是糖耐量降低[23]。对于原本接受SSA单药治疗、IGF-1 控制良好的患者，有学者尝试给予小剂量PEG(30～60 mg/wk)联合半量SSA治疗24周仍可以保证IGF-1处于正常水平，但是这种方案未显示其优越性[24]。

4.2 联合用药SSA+CAB方案 对于单用LAR(30 mg/month)治疗不理想的肢端肥大症患者，加用CAB(起始剂量1.0 mg/wk，酌情增至2.0～3.5 mg/wk)可使37～56%的肢端肥大症患者的IGF-1降到正常范围[25]。一项针对亚洲人的研究中，也观察到类似结果，LAR加用CAB后30%的患者IGF-1降至正常，同时观察到肿瘤体积明显缩小[26]。加用CAB后IGF-1的降常率与治疗前IGF-1≤2.2 ULNR(upper limit of normal age-matched range)和/或GH≤4.0 ng/mL呈现明显关联[25]，但与是否存在高PRL血症无关[27]。

4.3 联合用药PEG+CAB方案 在一项前瞻性研究中以小剂量PEG(10 mg)联合CAB治疗肢端肥大症，显示此联合方案降低IGF-1的效果优于单用小剂量PEG或者单用CAB；在68%的患者中IGF-1降至正常，而且未见合并糖代谢异常、肝脏转氨酶升高等不良事件[28]。PEG能有效降低IGF-1，但因药效在一定范围内呈现剂量相关性，达到有效剂量时往往价格昂贵，故一般被推荐用于顽固病例[22]。CAB可以良好耐受而且相对便宜，而且与PEG合用时并不降低药物敏感度。PEG+CAB联合应用抑制IGF-1、抗增殖的作用可以协同、加强；可以减少PEG的剂量从而降低治疗成本。而且PEG、CAB均为口服剂型，都可以1～2次/周的间隔给药，为患者长期自行用药带来了方便[28]。

5 替代治疗

GH低分泌(GH deficiency，GHD)最常见的原因是垂体无功能腺瘤及其治疗史。肢端肥大症患者治愈(接受手术和/或放疗)后达60%的病例存在GHD[29]。GHD可引起体脂含量增加、体能下降、脂代谢异常、胰岛素抵抗；这些症状大多可在补充人重组GH(recombinant human GH，rhGH)后改善，从而可以提高患者生活质量[30]。由于不同患者对GH替代治疗反应差异较大，具体治疗时通常以较小起始剂量，监测患者的临床症状和IGF-1水平个体化调整剂量[31]。van der Klaauw等[32]持不同意见，否定了rhGH替代治疗具有明显的有效性。对GHD患者的rhGH替代治疗的有效性和安全性仍需大型的、多中心、长期随访进一步研究。在出现何种的临床和代谢异常时须进行rhGH替代治疗的时机也需要进一步明确[30]。

随着对发病机制的了解不断深入，治疗理论的不断创新、新药物剂型的不断研发，肢端肥大症的药物治疗方案的选择将越来越个体化。同时追求以更小的成本、更便捷的用药途径获得最稳定有效的生化控制、最大程度的改善生活质量、延长预期寿命。

[1] Melmed S,Colao A,Barkan A,et al.Guidelines for acromegaly management: an update[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(5):1509-1517.

[2] 中华医学会内分泌学分会，中华医学会神经外科学分会，中国垂体腺瘤协助组.中国肢端肥大症诊治指南[J].中国实用内科杂志，2013(7)：519-524.

[3] Ludecke DK,Abe T.Transsphenoidal microsurgery for newly diagnosed acromegaly: a personal view after more than 1,000 operations[J].Neuroendocrinology,2006,83(3-4):230-239.

[4] Nomikos P,Buchfelder M,Fahlbusch R.The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical ‘cure’[J].Eur J Endocrinol,2005,152(3):379-387.

[5] Beauregard C,Truong U,Hardy J,et al.Long-term outcome and mortality after transsphenoidal adenomectomy for acromegaly[J].Clin Endocrinol (Oxf),2003,58(1):86-91.

[6] Colao A,Auriemma RS,Galdiero M,et al.Effects of initial therapy for five years with somatostatin analogs for acromegaly on growth hormone and insulin-like growth factor-I levels,tumor shrinkage,and cardiovascular disease: a prospective study[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(10):3746-3756.

[7] Shen M,Shou X,Wang Y,et al.Effect of presurgical long-acting octreotide treatment in acromegaly patients with invasive pituitary macroadenomas: a prospective randomized study[J].Endocr J,2010,57(12):1035-1044.

[8] Colao A,Pivonello R,Auriemma RS,et al.Beneficial effect of dose escalation of octreotide-LAR as first-line therapy in patients with acromegaly[J].Eur J Endocrinol,2007,157(5):579-587.

[9] Giustina A,Bonadonna S,Bugari G,et al.High-dose intramuscular octreotide in patients with acromegaly inadequately controlled on conventional somatostatin analogue therapy: a randomised controlled trial[J].Eur J Endocrinol,2009,161(2):331-338.

[10] Ramirez C,Vargas G,Gonzalez B,et al.Discontinuation of octreotide LAR after long term,successful treatment of patients with acromegaly: is it worth trying?[J].Eur J Endocrinol,2012,166(1):21-26.

[11] Chieffo C,Cook D,Xiang Q,et al.Efficacy and safety of an octreotide implant in the treatment of patients with acromegaly[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(10):4047-4054.

[12] Harrison C.Deal watch: Chiasma and Roche partner in oral peptide drug delivery[J].Nat Rev Drug Discov,2013,12(4):255.

[13] Mao ZG,Zhu YH,Tang HL,et al.Preoperative lanreotide treatment in acromegalic patients with macroadenomas increases short-term postoperative cure rates: a prospective,randomised trial[J].Eur J Endocrinol,2010,162(4):661-666.

[14] Tutuncu Y,Berker D,Isik S,et al.Comparison of octreotide LAR and lanreotide autogel as post-operative medical treatment in acromegaly[J].Pituitary,2012,15(3):398-404.

[15] Hu M,Tomlinson B.Pharmacokinetic evaluation of lanreotide[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol,2010,6(10):1301-1312.

[16] Bruns C,Lewis I,Briner U,et al.SOM230: a novel somatostatin peptidomimetic with broad somatotropin release inhibiting factor (SRIF) receptor binding and a unique antisecretory profile[J].Eur J Endocrinol,2002,146(5):707-716.

[17] Colao A,Bronstein MD,Freda P,et al.Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(3):791-799.

[18] Sandret L,Maison P,Chanson P.Place of cabergoline in acromegaly: a meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(5):1327-1335.

[19] Sherlock M,Fernandez-Rodriguez E,Alonso AA,et al.Medical therapy in patients with acromegaly: predictors of response and comparison of efficacy of dopamine agonists and somatostatin analogues[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(4):1255-1263.

[20] Kopchick JJ,Parkinson C,Stevens EC,et al.Growth hormone receptor antagonists: discovery,development,and use in patients with acromegaly[J].Endocr Rev,2002,23(5):623-646.

[21] Trainer PJ.ACROSTUDY: the first 5 years[J].Eur J Endocrinol,2009,161 Suppl 1:S19-S24.

[22] Higham CE,Chung TT,Lawrance J,et al.Long-term experience of pegvisomant therapy as a treatment for acromegaly[J].Clin Endocrinol (Oxf),2009,71(1):86-91.

[23] Fleseriu M.The role of combination medical therapy in acromegaly: hope for the nonresponsive patient[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2013,20(4):321-329.

[24] Madsen M,Poulsen PL,Orskov H,et al.Cotreatment with pegvisomant and a somatostatin analog (SA) in SA-responsive acromegalic patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(8):2405-2413.

[25] Mattar P,Alves MM,Abucham J.Short-and long-term efficacy of combined cabergoline and octreotide treatment in controlling igf-I levels in acromegaly[J].Neuroendocrinology,2010,92(2):120-127.

[26] Suda K,Inoshita N,Iguchi G,et al.Efficacy of combined octreotide and cabergoline treatment in patients with acromegaly: a retrospective clinical study and review of the literature[J].Endocr J,2013,60(4):507-515.

[27] Vilar L,Azevedo MF,Naves LA,et al.Role of the addition of cabergoline to the management of acromegalic patients resistant to longterm treatment with octreotide LAR[J].Pituitary,2011,14(2):148-156.

[28] Higham CE,Atkinson AB,Aylwin S,et al.Effective combination treatment with cabergoline and low-dose pegvisomant in active acromegaly: a prospective clinical trial[J].J Clin Endocrinol Metab,2012,97(4):1187-1193.

[29] Ronchi CL,Giavoli C,Ferrante E,et al.Prevalence of GH deficiency in cured acromegalic patients: impact of different previous treatments[J].Eur J Endocrinol,2009,161(1):37-42.

[30] Molitch ME,Clemmons DR,Malozowski S,et al.Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):1587-1609.

[31] Fukuda I,Hizuka N,Muraoka T,et al.Adult growth hormone deficiency: current concepts[J].Neurol Med Chir (Tokyo),2014,54(8):599-605.

[32] van der Klaauw AA,Bax JJ,Roelfsema F,et al.Limited effects of growth hormone replacement in patients with GH deficiency during long-term cure of acromegaly[J].Pituitary,2009,12(4):339-346.

(编校：王俨俨)

Advances in drug treatment of acromegaly

ZHOU Liang1, ZHANG Yi2Δ

(1. Department of Neurosurgery, The Fifth People’s Hospital of Shanghai, Fudan University, Shanghai 200240, China; 2. Department of Neurosurgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

Acromegaly is mostly caused by a pituitary adenoma secreting growth hormone (GH), which leads to a wide range of endocrine morbidities, with an insidious onset and slow progression. A long-term overproduction of GH results in elevated insulin-like growth factor-1(IGF-1) level, which in turn, would cause target organ damage and an increased risk for mortality and decreased quality of life. Herein, the literature regarding the progress of drug therapy for acromegaly in recent five years is reviewed.

acromegaly; pituitary adenoma; insulin-like growth factor 1; drug therapy; somatostatin analogues

复旦大学附属上海市第五人民医院院级课题(2010YJ05)

周良，男，本科，主治医师，研究方向：生长激素垂体瘤的治疗，E-mail：ssmuor@sina.com；张义，通信作者，男，博士，主任医师，研究方向：脑肿瘤的显微外科治疗，E-mail：zhangtang1218@vip.sina.com。

R739.41

A

1005-1678(2015)11-0185-04