中医药干预信号转导通路防治心力衰竭研究进展

李彩红，王永刚，罗文平，于远望，韩 曼，钟 伟，齐 婧，尚俊平

心力衰竭作为各种心血管疾病终末阶段的临床表现，其发病率、病死率居高不下，是目前心血管内科治疗的难题，被称为“21 世纪心血管医生的最大挑战”［1，2］。随着分子生物学的研究深入，证实中医药能调控多个信号转导途径阻逆心肌重构防治心力衰竭［3，4］。本研究对近5年的中医药调控信号通路转导防治心力衰竭的研究进展作一综述，为中医药防治心力衰竭提供理论依据。

1 TGF－β／Smads信号通路

转化生长因子－β（transforming growth factor－β，TGF－β）对多种细胞发挥着调节生长、分化和基质形成，诱导凋亡等一系列生物学作用［5］。研究证实TGF－β作为配体与受体结合后，激活Smads信号传导蛋白将获得的信号传递到细胞核内，共同调节靶基因的转录，参与心肌纤维化和心脏重塑病理生理过程［6］。张海啸等［7］实验表明，大蒜素通过阻抑TGF－β介导的Smads信号表达改善压力超负荷大鼠心肌纤维化。王保奇等［8］实验表明三参饮可阻断TGF－β／Smads通路，减少心肌组织Ⅰ、Ⅲ型胶原表达以抑制心肌纤维化发生。Shen等［9］研究证实，苦参素可通过调节TGF－β／Smads信号通路，防治心肌梗死后大鼠心肌纤维化。实验表明，中医药可通过TGF－β／Smads信号途径减少心肌组织中胶原的表达抑制心肌纤维化的发生。

2 PI－3K／AKT 信号通路

磷 脂 酰 肌 醇3－激 酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）由具有调节功能的亚单位p85和具有催化功能的亚单位pl10 组成［10］，PI3K／Akt信号通路是细胞内重要的信号转导通路，通过对下游不同底物的调节，在细胞的凋亡、存活以及增殖等活动中发挥重要的功能［11，12］。马亚飞等［13］实验表明葛根素预处理可活化PI3K／Akt信号通路，明显改善心功能，抑制大鼠缺血再灌注所致的心肌细胞凋亡，并增加Akt的磷酸化水平。吕磊等［14］实验表明川芎嗪预处理能减少心肌梗死面积，Akt和eNOS 磷酸化水平均增高，其通过PI3K／Akt－eNOS 信号通路保护在体大鼠再灌注损伤心肌。王佩等［15］实验表明丹红注射液可活化PI3K／Akt信号通路，P－Akt表达增加，减少大鼠心肌缺血再灌注损伤中梗死面积、细胞凋亡指数。实验表明中医药可活化PI3K／Akt信号通路，减少心肌细胞凋亡，保护心肌。

3 核因子κB（NF－κB）信号通路

NF－κB在心血管疾病中发挥着重要作用，参与免疫反应、炎症、细胞生存、分化和增殖等［16］，研究发现在心力衰竭中，心肌细胞的NF－κB p65 持续激活，启动Fas和FasL 转录，介导心肌细胞凋亡，促进心肌梗死后充血性心力衰竭的发生、发展［17，18］。孙雪芳等［19］实验表明黄芪多糖抑制TLR4／NF－κB 信号通路，有效抑制内毒素脂多糖诱导的心肌肥大，减少炎症反应，保护心肌细胞的作用。吴颖等［20］实验表明三七皂苷R1可通过NF－κB 信号通道，明显降低心肌组织中TNF－α、IL－1β的浓度，抑制心肌组织中血管细胞黏附因子（VCAM－1）和细胞间黏附因子－1（ICAM－1）的表达，对内毒素脂多糖诱导的心肌损伤具有保护作用。王靓等［21］实验表明苓桂术甘汤可显著抑制急性心肌梗死模型大鼠心肌组织NF－κB mRNA 表达、降低模型大鼠血清NF－κB含量，抑制心室重构的发生。实验表明中医药可通过抑制NF－κB 信号通路，降低心肌组织中炎症因子释放和NF－κB mRNA 表达，延缓心室重构的发生。

4 JAK－STAT 信号通路

JAK－STAT 即Janus 激酶信号转导与转录激活子（janus kinases singal transducers and activators of transcription，JAK－STAT）在心脏疾病发病机制中的作用备受关注，广泛参与心肌细胞增殖、分化、成熟、凋亡以及免疫调节等过程［22］，在心肌缺血、血管内再狭窄、心肌细胞肥大、心力衰竭以及心肌保护等方面发挥重要作用［23］。段维勋等［24］实验表明姜黄素可以通过激活JAK－STAT 信号通路发挥保护心肌的作用，阻止梗死后心肌细胞凋亡的发生。张丽等［25］实验证实川芎嗪能通过干扰JAK－STAT 信号转导通路抑制心肌肥大发生。段雪涛等［26］研究表明栝楼薤白半夏汤能通过JAK－STAT 细胞信号传导通路的介导，上调JAK2和STAT3的蛋白表达，减少心肌梗死面积，对缺血再灌注心肌起保护作用。实验表明中医药可通过激活JAK－STAT 信号通路发挥保护心肌的作用。

5 AMPK 信号转导途径

磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）参与不同的生理及病理过程中细胞能量代谢的调控，被称为细胞的“代谢和能量感受器”［27］。活化的AMPK 能够增加葡萄糖摄取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌组织的能量供应［28］，降低循环或心肌组织中转化生长因子β1（TGF－β1）、成纤维生长因子（FGF）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）的水平，并能抑制心肌细胞凋亡来保护心肌组织［29，30］。楼丹 飞 等［31］实 验 表 明 益 气 活 血 通 痹 复 方可通过调节AMPK 表达改善心肌能量代谢减轻心肌缺血／再灌注损伤。张晶等［32］实验表明黄芪甲苷可通过APN／AMPK 信号转导途径改善心肌能量代谢和抑制大鼠心肌肥厚。于妍等［33］研究表明黄芪注射液可通过APN／AMPK 信号转导途径改善心肌细胞能量代谢，保护心肌细胞线粒体结构和功能，逆转心肌细胞肥大、纠正心肌重构的发生。实验表明中医药可调节AMPK 改善心肌细胞能量代谢和血管内皮功能，保护心肌组织和逆转心肌重构。

6 CaN 信号途径

钙调磷酸酶（calcineurin，CaN）是1种钙／钙调素依赖的丝／苏氨酸蛋白磷酸酶，在Ca2＋和钙调蛋白刺激下，CaN 使细胞浆中的T 细胞活化核因子（nuclear factor of activated T cells，NFATs）去磷酸化，引起NFATs向核内转位以及后续的转录活动，在机体的免疫和心血管系统的功能调节中具有重要作用［34］。党万太等［35］实验发现四逆汤治疗后其心肌组织内钙含量升高，NFATc／β－actin吸光度比值显著降低，表明四逆汤可抑制CaN－NFAT3信号途径，有效改善心功能。孙鑫等［36］实验表明芪苈强心胶囊可通过抑制RAS 介导的钙调神经磷酸酶（CaN）减轻心衰大鼠的心室肥厚，抑制心肌纤维化和改善心功能。杨冬花等［37］实验表明益气温阳活血方可通过抑制CaNNFAT3信号通路改善慢性心衰大鼠心室重构。马志红等［38］实验表明强心益气汤可降低CaN 活性对抗腹主动脉结扎所致心肌细胞的肥大和心室重构。中医药可调节CaN 信号途径表达，改善心功能和抑制心肌纤维化。

7 小 结

慢性心力衰竭（CHF）的发生与发展是一个复杂的过程，中医学根据CHF 的临床表现，认为其基本症候特点是气虚血瘀、阳虚水泛［39］，故采用活血化瘀、利水消肿、化痰通络等中医药防治慢性心力衰竭具有确切疗效［40］。中医药具有多组分、多环节、多途径和多靶点的作用特点，在防治CHF 发生和发展中的信号通路主要有TGF－β－Smads信号通路，抑制心肌纤维化的发 生；PI－3K／AKT、JAK－STAT 和NF－κB 信 号 通路，抑制炎性反应和心肌细胞肥大，延缓心室重构；AMPK 信号通路，调节能量代谢紊乱，抑制代谢重构的发生；CaN 信号途径，改善心功能和抑制心肌纤维化等，以延缓心室重构的发生和发展，防治心力衰竭。目前，尽管实验证实了一部分中医药防治CHF 的信号通道作用机制，但尚不完善，仍需要进一步大量的系统的研究，明确中医药起作用的成分及其确切的作用靶点和信号通道，为提高中医药防治CHF 的疗效及其临床应用，提供更为可靠的科学依据。

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