SDF-1/CXCR4-R7轴与动脉粥样硬化关系研究进展



SDF-1/CXCR4-R7轴与动脉粥样硬化关系研究进展

王晓华1,付超1,张鑫1,杨硕1,佟倩1，王文军2*

(1.吉林大学白求恩第一医院,吉林 长春130021;2.吉林大学中日联谊医院)

CXCR4被认作为基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived actor-1，SDF-1)的唯一受体，它们以一对一的方式存在，在造血干/祖细胞的归巢、迁移，组织损伤修复、炎症发生等过程中发挥重要的作用，广泛参与机体免疫系统、造血系统等疾病的发生、发展。Balabanian等[1]在2005年发现了SDF-1的新受体CXCR7，Bernhagen等[2]在2007年发现CXCR4的新配体MIF(巨噬细胞移动抑制因子)，这打破打破了SDF-1/CXCR4轴一对一存在的理念。CXCR7作为SDF-1的新受体，与CXCR4相比，与SDF-1的亲和力更高，在病理性炎症、肿瘤发生等过程中发挥重要作用。动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，在全球发病率高，为血管慢性炎症损伤、修复性血管病变。AS的形成过程中高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等作为炎症的启动因素，造成血管内皮功能受损，单核细胞在内皮黏附增多，并迁入内皮下形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬内皮下氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)形成泡沫细胞，在细胞因子、炎性介质的进一步作用下，使平滑肌细胞不断增殖、迁移，导致动脉壁炎症反应，继而形成粥样斑块。内皮的损伤也可激活血小板，促进血小板在内皮损伤处黏附、聚集，促进血栓的形成。祖/干细胞的动员参与AS损伤的修复。最近研究表明SDF-1、CXCR4、CXCR7在动脉粥样硬化斑块中高表达，而在正常动脉壁中无表达，提示SDF-1 /CXCR4-R7轴与AS关系密切，在AS的发生、发展中可能发挥重要作用[3-5]。本文就SDF-1/CXCR4-R7轴在动脉粥样硬化中的作用及研究进展做一综述。

1SDF-1、CXCR4、CXCR7的结构特点及生物学功能

1.1　SDF-1

趋化因子是一类控制细胞定向迁移的细胞因子，每个趋化因子都有四个保守的半胱氨酸序列，根据靠近分子氨基端(N端)的前两个半胱氨酸间是否插入其他氨基酸，分为CXC类(插入1个氨基酸残基)、CC类(不插入其他氨基酸残基)、CX3C类(插入3个其他氨基酸残基)、C类(N端仅一个半胱氨酸)四个亚类。SDF-1也称CXCL12或前B刺激因子，属于CXC趋化因子家族，可趋化中性粒细胞、造血干/祖细胞、内皮祖细胞、心肌干细胞等多种细胞的迁移，在炎症反应、血管新生、组织发育、肿瘤发生等生物学过程中发挥重要作用。SDF-1，最初在骨髓基质细胞中被发现，编码序列位于10q11.1，开放编码270 bp，编码89个氨基酸残基。SDF-1在进化上高度保守，人鼠之间同源性达92%。SDF-1有3个亚型，即SDF-1α、SDF-1β和SDF-1γ，其中以SDF-1α为主，它们在表达和功能上未见区别。SDF-1基因被认为是冠心病的易感基因，在人类动脉粥样硬化的内皮细胞和血管平滑肌细胞中高表达，冠心病患者血浆中SDF-1的蛋白水平表达上调[6]。目前发现SDF-1存在两个受体即CXCR4、CXCR7。

1.2　CXCR4

CXCR4属于CXCR类趋化因子受体,CXCR编码基因位于人染色体2q21，编码352 个氨基酸残基，编码序列高度保守，人类和小鼠蛋白质之间的相似性达89%。CXCR4是典型的G蛋白偶联的7次跨膜受体。多年来CXCR4被认为是SDF-1的特异性受体，在造血功能、胚胎发育、肿瘤迁移中发挥重要作用。2007年Bernhagen等发现了CXCR4的另一配体MIF(巨噬细胞移动抑制因子)，MIF通过与其受体CXCR2、CXCR4结合发挥作用，限制巨噬细胞的过度吞噬[2]。CXCR4同时也是HIV的融合辅因子，参与HIV病毒的侵染，也被称为融合素，是治疗艾滋病的有效靶点。

1.3　CXCR7

CXCR7是1989年从狗甲状腺CDNA库筛选出来的，最初命名为孤儿受体RDC1，也被称为GPCR1959，GPR159，GPRN159，CMKOR1和AW541270。CXCR7在哺乳动物中DNA序列保守，其基因与CXCR2及CXCR4的碱基序列分别有32%、31%的同源性。CXCR7含362个氨基酸序列，其基因位于小鼠的一号染色体及人二号染色体的2q37.3上 ，含7次跨膜区段，属于G蛋白偶联超家族，但非G蛋白偶联受体，不能引起细胞内钙流变化。原因在于DRYLAIV基本序列为偶联G蛋白所必须，但CXCR7的序列在两个位置有所改变,即A转换为S,V转换为T，故无法偶联G蛋白。CXCR7基因仅编码两个外显子，这两个序列具有启动子序列的特征如GPG岛和TATA盒,上游的外显子或5’非编码区具有衔接CXCR7mRNA片段的作用。2005年，Balabanian等研究发现RDC1高表达于小鼠的T淋巴细胞，为SDF-1高亲和力受体，并将其命名为CXCR7[1]。2006年，Burns等[7]研究发现敲除小鼠的CXCR4基因，其胚胎13天时其胎肝细胞仍然能结合SDF-1，并在多种肿瘤细胞中发现CXCR4和SDF-1表达不一致,这向我们提示SDF-1新的结合位点，CXCR7的存在。近年研究发现CXCR7在胚胎发育、肿瘤的发生、发展、动脉粥样硬化、血脂代谢中也发挥着重要的作用。

2SDF-1/CXCR4轴与动脉粥样硬化的关系

2.1　SDF-1/CXCR4轴与炎症细胞

单核细胞在血管壁上的黏附、聚集被认为是AS的始动环节，基质细胞衍生因子1α可通过上调CXCR4表达促进单核-内皮细胞黏附，此过程可被CXCR4抗体所抑制[8]。单核细胞迁移至内皮损伤部位，并迁入内膜下形成巨噬细胞，巨噬细胞摄取ox-LDL，变为泡沫细胞，在AS形成过程中扮演重要角色[9]。研究表明SDF-1呈浓度依赖性诱导单核细胞向AS处迁移[10]，巨噬细胞游走抑制因子(MIF)可通过激活CXCR4，引起炎性细胞在动脉粥样硬化斑块处积聚，加剧动脉粥样硬化恶化，敲除MIF基因后将明显减少动脉粥样硬化病变[11]。在动脉粥样硬化的早期阶段有T细胞的聚集和浸润，其中绝大多数是记忆(CD450+)T细胞。T细胞可产生多种炎性细胞因子参与动脉粥样硬化的发生。研究发现SDF-1/CXCR4轴可促进抗CD3免疫球蛋白G激活的CD4 T细胞产生炎性细胞因子白介素-2、白介素-12、干扰素-γ、IFN-γ[12,13]，ox-LDL及其主要的脂质成分溶血磷脂酰胆碱(Lysophosphatidylcholine，lyso PC)时间和浓度依赖性的增加CD4 T细胞CXCR4的表达，并增强CXCR4受体对SDF-1的反应性[12]。而在动脉粥样硬化的晚期病变中CXCR4的表达可减少中性粒细胞在内皮细胞的黏附、增加中性粒细胞的凋亡、抑制中性粒细胞的过度活化，从而限制斑块的进行性发展，增强斑块的稳定性，降低急性冠脉综合征的发生[14]。SDF-1的受体CXCR4，而不是CXCR7参与胶原诱导的血小板活化与聚集，增强致密颗粒的分泌功能，促进血栓烷A2的生成，促进血栓的形成，CXCR4的拮抗剂可抑制此效应[15]，可能成为治疗冠状动脉粥样硬化及预防支架内再狭窄的新的治疗靶点。

2.2　SDF-1/CXCR4轴与血管内皮细胞

内皮细胞的损伤参与动脉粥样硬化的启动，诱发细胞黏附、血小板聚集等过程。在ox-LDL诱导下，SDF-1/CXCR4轴介导骨髓间充质干细胞向内皮细胞的迁移，促进内皮损伤的修复[16]。在小鼠动脉粥样硬化导致血管损伤后，SDF-1/CXCR4轴可介导平滑肌细胞祖细胞向损伤区域的动员，促进损伤区域血管内膜的增生，促进内膜的修复。内皮细胞CXCR4的缺失，可降低血管内膜的内皮化，降低内皮细胞的增值，影响内皮创面的愈合[17]。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)能特异性的作用于血管内皮细胞，促进其增值、分化，诱发新生血管的形成，研究发现VEGF的表达至少部分通过SDF-1/CXCR4介导的间充质干细胞的招募，来发挥其损伤修复作用[18,19]。

2.3　SDF-1/CXCR4轴与血管平滑肌细胞

血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)异常增殖、凋亡、迁移在AS斑块发生、发展中发挥重要作用。正常情况下，细胞的增值与凋亡始终伴行，处于动态平衡，调节动脉壁细胞的数量，维持细胞的动力学稳态，二者的失衡，可导致VSMC的不断增殖与细胞凋亡数目的减少或凋亡速度的降低，促进动脉粥样硬化的发生、发展。血管平滑肌细胞的病理性增值主要体现在表型的转变，即平滑肌细胞从收缩型向合成型转变。汪浩川等[20]研究发现ox-LDL可促进VSMC由收缩型向合成型转变，并促使合成型VSMC移向中膜，大量的增值和分泌细胞间质，促进AS斑块的形成。病理条件下，局部因素如炎性细胞因子，炎性细胞和修饰型胆固醇，全身因素如高血压等，VSMC 表型由收缩型向合成型转变，打破细胞增殖和凋亡之间的相对平衡，导致VSMC大量增值，并移向内膜，吞噬内膜下的脂质变成泡沫细胞，使血管壁发生病理改变，参与AS发生发展[21]。AS形成中还伴随着VSMC的凋亡，近年来研究证明，VSMC的凋亡是影响斑块稳定性的重要因素。维持血管平滑肌增值与凋亡的平衡是预防和治疗动脉粥样硬化的关键。Zernecke A等研究证明SDF-1/CXCR4轴介导平滑肌祖细胞(SPCs)向动脉损伤部位迁移，并介导VSMC的增值与动脉内膜的增厚[22]。研究证明SDF-1/CXCR4轴介导平滑肌祖细胞(SPCs)向移植静脉内膜迁移，并分化为VSMC，参与血管增厚，成为冠状动脉旁路移植术后再狭窄的病理基础[23]。SDF-1 /CXCR4轴可促进ox-LDL诱导的VSMC增值，抑制其凋亡，参与动脉粥样硬化的发生、发展、PKC-NF-κB信号转导通路参与此生物学作用[4]。

2.4　SDF-1/CXCR4轴与祖/干细胞

SDF-1/CXCR4轴对祖/干细胞的招募与心梗后心肌细胞存活、心肌细胞再生、血管新生等关系密切，影响心室的重塑和心功能恢复。一方面研究发现SDF-1通过结合其受体CXCR4促进骨髓干细胞、内皮祖细胞、心肌干/祖细胞、造血干/祖细胞向缺血区的归巢，促进梗死区心肌细胞的存活，减少细胞凋亡，从而减小缺血面积，抑制心室重塑，促进梗死区的修复，改善梗死后的心功能[24-27]。红细胞生成素、17β-雌二醇、丹参酮II等已被证实通过促进CXCR4的表达，促进干细胞的归巢[28-30]。然而，正常情况下，SDF-1可阻断细胞周期G0-G1的过度，使骨髓中祖细胞处于休眠状态，但当心肌发生缺血等损伤时，这种作用可能限制心肌细胞的再生，在损伤修复中发挥不利影响[31]。有研究发现SDF-1的表达是心肌梗死病人发生死亡、再梗、心衰等时间的独立危险因素[32]。Bonaros N等研究证明，下调SDF-1/CXCR4轴可促进心肌血管再生、心肌细胞的存活、心梗后心功能的恢复[33]。同样，Hsu WT等研究发现在猪的心肌梗死模型中，CXCR4的拮抗剂tg-0054可动员骨髓间充质干细胞迁移，从而发挥抑制炎症、保持心脏收缩功能的作用[34]。这使人们对SDF-1/CXCR4轴的作用感到困惑，故SDF-1/CXCR4在缺血心肌中的作用的机制还有待进一步的思考和研究。

3SDF-1/CXCR7轴与动脉粥样硬化的关系

3.1　SDF-1/CXCR7轴与血脂代谢

血脂代谢异常引起的内皮细胞损伤，是AS形成的关键。异常缺陷CXCR7可增加血清胆固醇水平诱发高脂血症的发生，CXCR7的配体CCX771则可以改善高脂血症，并抑制ApoE(-/-)小鼠AS病灶的形成及AS引起的血管损伤[35]。其中CCX771治疗小鼠减少循环中极低密度脂蛋白但不减少高密度及低密度脂蛋白，并增加表达CXCR7的白色脂肪组织摄取极低密度脂蛋白，CCX771的效果与提高脂蛋白酶活性和减少脂肪组织中Angpt14表达有关[35]。CXCR7通过促进脂肪组织中胆固醇的吸收调节血胆固醇水平，这个意外的降低胆固醇的作用有利于动脉粥样硬化血管性病变。这些相反的研究结果使得CXCR7在脂代谢及动脉粥样硬化病变中的作用的得不到共识，还需要进一步的研究进行阐释。

3.2　SDF-1/CXCR7轴与单核-巨噬细胞

研究表明，小鼠单核细胞表面不表达CXCR7，一旦分化为巨噬细胞，CXCR7表达上调，CXCR4表达下降，CXCR7作为作为趋化因子，参与了单核-巨噬细胞浸润血管壁的过程，这一过程是通过JNK-P38信号转导途径实现，SDF-1通过其两个受体CXCR4和CXCR7发挥了双向作用[5]。进一步研究表明阿托伐他汀可通过抑制CXCR7而不是CXCR4的基因mRNA和蛋白质表达来抑制单核细胞向巨噬细胞的分化，并抑制巨噬细胞迁移，这一作用部分通过抑制胆固醇合成来完成[36]。这使CXCR7成为动脉粥样硬化治疗的一个新靶点。

3.3　SDF-1/CXCR7轴与祖细胞

有研究指出 SDF-1 在调节内皮祖细胞粘附、跨内皮迁移、增殖和管样结构形成中，CXCR4 和 CXCR7 均起着重要作用，但对内皮祖细胞迁移的调节主要是通过 CXCR4 起作用的，而对促进细胞存活是通过与 CXCR7 作用而不是 CXCR4[37]。毛雨红等[38]研究发现大鼠骨髓间充质干细胞中存在能分化为平滑肌细胞的前体细胞—平滑肌祖细胞，其在 PDGF-BB 和 TGF-β1联合诱导下可分化为平滑肌细胞。他与Liu HB等[39]实验共同发现封闭 CXCR7 后，对 SDF-1 诱导的 MSCs 的增殖起到部分抑制作用，而对迁移效应无明显的作用。

CXCR7作为SDF-1的新受体，在动脉粥样硬化中作用的研究较CXCR4受体少。Rath D等[40]研究中发现冠心病(coronary artery disease，CAD)与健康组相比，CAD组患者CXCR4、CXCR7高表达，但是急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)与稳定的CAD相比，CXCR7高表达与ACS相关，CXCR4与ACS无关；这提示我们CXCR7与斑块稳定性可能密切相关。SDF-1/CXCR7轴在动脉粥样硬化中对血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞等的其他作用，有待进一步探索。

4展望

SDF-1/CXCR4轴在动脉粥样硬化中的作用被广泛研究，但形成了促成与减轻AS病变两种截然不同的观点，其作用有待更进一步的研究证实。SDF-1/CXCR7轴在动脉粥样硬化中作用的研究才刚刚起步，还需进一步的研究进行探索。CXCR4、CXCR7作为SDF-1相互影响的两个受体，在SDF-1的生理作用中是不可分割的，我们应该将CXCR4、CXCR7在动脉粥样硬化不同环节的相关作用作为今后研究的重点，进一步探索动脉粥样硬化的病理机制。

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(收稿日期：2014-07-08)

文章编号：1007-4287(2015)05-0860-05

*通讯作者