中性胆固醇酯水解酶与动脉粥样硬化

孟 磊,谭艳美,袁中华

(南华大学心血管病研究所,动脉硬化学湖南省重点实验室,湖南衡阳421001)

中性胆固醇酯水解酶与动脉粥样硬化

孟 磊,谭艳美,袁中华*

(南华大学心血管病研究所,动脉硬化学湖南省重点实验室,湖南衡阳421001)

目的 巨噬细胞来源的负荷有胆固醇酯的泡沫细胞是动脉粥样硬化的标志,并且细胞内胆固醇酯的水解反应是泡沫细胞形成的关键步骤,该反应由中性胆固醇酯水解酶催化。此外,中性胆固醇酯水解酶还调节胆固醇逆向转运,从而参与体内胆固醇的最终清除。为进一步明确动脉粥样硬化的形成,本文针对中性胆固醇酯水解酶的功能及其在动脉粥样硬化发生中的作用进行综述。

胆固醇酯; 胆固醇酯水解酶; 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化性心血管疾病是工业化国家人类死亡的主要原因。其中冠状动脉粥样硬化斑块破裂,形成血栓使冠状动脉闭塞是引起心脏病发作的主要原因。其以负载胆固醇酯过多的巨噬细胞源性的泡沫细胞为特征,富含脂质的斑块倾向于破裂。在细胞内,胆固醇酯(Cholesterol ester,CE)的水解过程是胆固醇逆向转运(Reverse cholesterol transport,RCT)的首要步骤,在中性PH环境下,催化CE水解作用的酶有多种,被称为中性胆固醇酯水解酶(Neutral Cholesteryl Ester Hydrolase,nCEHs)。

截止到目前,巨噬细胞中有3种酶认为是中性胆固醇酯水解酶:(1)激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase LIPE,HSL)[1];(2)胆固醇酯水解酶(Cholesteryl Ester Hydrolase,CEH),它与人肝羧酯酶1(carboxylesterase 1,CES1,hCE-1)或巨噬细胞丝氨酸酯酶1(human macrophage serine esterase 1,HMSE1)一致,也被称为人三酰甘油水解酶(triacylglycerol hydrolase,TGH)[2];(3)中性胆固醇酯水解酶1(NCEH1)[3],也被称为芳乙酰胺脱乙酰酶1(arylacetamide deacetylase like 1,AADACL1)或KIAA1363[4]。因为在巨噬细胞源性泡沫细胞中CE水解的步骤具有限速性,所以阐明泡沫细胞中nCEHs的作用机制非常重要。本文针对nCEHs的功能及其在动脉粥样硬化发生中的作用进行综述。

1 中性胆固醇酯水解酶的功能

nCEHs不仅可以清除已蓄积于泡沫细胞中的CE,而且能够防止CE的积聚。在大鼠肺巨噬细胞中,酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(cholesterol acyltransferase,ACAT)及清道夫受体A(scavenger receptor A,SR-A)的活性与其它来源的巨噬细胞相同,但nCEHs的活性较高,所以在给以相同浓度的修饰脂蛋白后,CE的蓄积程度就明显降低。另外,虽然目前的研究尚不能证明细胞中的nCEHs活性一定来自激素敏感脂酶(hormone-sensitive lipase,HSL),但已有证据表明两者具有相关性,即HSL表达增高,nCEHs活性也会增高,所以在理论上提出了这样的可能性,促进HSL的表达既可防止CE在细胞内蓄积,又能使已蓄积的CE得到清除。由于CE不能直接穿过细胞膜,泡沫细胞清除CE的首要步骤是在中性胆固醇酯水解酶的作用下,使CE水解成游离胆固醇(free cholesterol,FC),许多候选的胆固醇酯水解酶被指出可能有这种活性。

1.1 激素敏感脂酶

人激素敏感脂酶(hormone sensitive lipase,HSL)是催化CE水解的一个重要的酶。它主要在脂肪细胞内表达并催化甘油三酯(Triglyceride,TG)水解,是整个脂肪动员分解过程的限速酶。正常时,HSL分为活性和无活性两种形式。它的活性受磷酸化或去磷酸化作用调控[5],活性型可通过脂肪酶的磷酸脂酶的去磷酸化失去活性,而无活性型被腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)磷酸化后,就转为有活性型。蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)可通过磷酸化小鼠HSL调节区的 Ser563位点提高HSL水解活性[6]。但证据表明Ser659和Ser660也能提高HSL水解TG底物活性。促脂解激素不仅可激活PKA的磷酸化,也能激活促分裂原活化蛋白(mitogen-activated protein,MAP)途径并且使细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase ERK)磷酸化。ERK途径激活磷酸化HSL的Ser600位点后,HSL的活性约是原来的2倍,脂肪细胞的脂解就会大大加强[7]。另外,钙依赖性调节蛋白激酶Ⅱ、一磷酸腺苷,(adenosine monophosphate,AMP2)激活蛋白激酶在小鼠HSL的Ser565位点磷酸化HSL的作用能削弱PKA在Ser563的磷酸化,而丝氨酸或苏氨酸蛋白磷酸酶却可使小鼠脂肪细胞中的HSL去磷酸化。磷酸酶2A和2C可以对抗Ser563,而Ser565主要被磷酸酶2A去磷酸化。因此,这几个不同的激酶均是通过在调节HSL的特定区域丝氨酸的磷酸化从而调节HSL的活性[8]。

HSL一直被认为是TG水解的关键酶,但最近通过研究HSL-/-小鼠,人们对HSL有了新的发现。研究表明,TG脂酶的活性在HSL-/-小鼠脂肪组织中仅减少了30%,但胆固醇酯酶的水解活性完全消失[9],更令人意外的是甘油二酯明显堆积。据此,可以认为,HSL是甘油二酯水解的限速酶[10]。最新的研究发现,HSL-/-小鼠中,脂质分解与合成的酶、脂肪激素及相关因子的表达均有明显差异,最终影响了脂质代谢。另外,HSL在维持胰岛素的分泌、精子的生成及类固醇激素的合成等生理功能中均起着重要作用,然而其与一型糖尿病,动脉粥样硬化等之间的关系尚不明了,有待进一步研究。

1.2 胆固醇酯水解酶

胆固醇酯水解酶在动脉粥样硬化的形成过程中也起着重要的作用,主要认为其可催化胆固醇酯水解为游离胆固醇和脂肪酸,从而促进胆固醇从巨噬细胞外流,使胆固醇酯在细胞内的蓄积减少。研究表明,CEH的同工酶依据存在的组织不同,发挥的生理作用也有差异。比如,CEH不仅有利于母乳喂养的婴儿对甘油三酯的消化,而且对母亲乳腺中的胆固醇代谢也起着重要作用;在肝脏中,CEH可以维持胆固醇内稳定,从而调节肝脏的脂质代谢。另外,CEH亦存在于睾丸、肾上腺及生成类固醇激素的组织中,为其提供游离胆固醇。

大鼠肝脏CEH即为CES。在人类,至少有5种CES 基因(CES1、CES2、CES3、 CES4 和 CES7)。Ghosh等[11,12]研究证实CES1除了对脂质代谢有影响外,还能增加动物的糖耐量及机体对胰岛素的敏感性。甘油三酯水解酶(triacylglycerol hydrolase,TGH/CES3)是人CEH/CES1的鼠类同源基因[13]。近年,Zhao等[14]指出CES3在巨噬细胞内过表达能够提高CE水解活性,降低细胞内脂质含量。虽然其在肝脏及脂肪组织中高表达,但在小鼠巨噬细胞它的表达却很少,它在RCT中的作用也不清楚。Ghosh等[15]曾指出这个酶能够增强高密度脂蛋白(high densitv lipoprotein,HDL)来源的CE的水解,增加胆固醇逆转运,并且促进胆盐在粪便中的分泌[16]。另外,TGH/CES3参与了极低密度脂蛋白的合成,并且敲除Ces3后会导致血浆甘油三酯和载脂蛋白B100水平的明显下降[17]。CEH的同工酶研究程度不同,除了CES1外,其它CES的作用尚不明确,其在水解以及清除胆固醇酯中的作用尚有待阐明。

1.3 中性胆固醇酯水解酶1

NCEH1与(AADACL1)或KIAA1363活性相关,其基因位于人3号染色体上。有研究表明,NCEH1/KIAA1363在分化的人巨噬细胞中也存在,且CES1特异性siRNA不能完全抑制CEH活性,这就提示人巨噬细胞中主要的CEH是 NCEH1/KIAA1363而不是 CES1[18]。但是,NCEH1/KIAA1363的表达在肝脏中却很低[19],因此它在肝脏中即使有能力清除HDLCE,其作用也有待研究。

NCEH1是一种微粒体酶,主要调节小鼠的巨噬细胞内CE的水解[20],其除在动脉粥样斑块的坏死区表达外,也在小鼠腹膜巨噬细胞(mouse peritoneal macrophages,MPMs)上表达。已经证明,NCEH1在MPMs中比在RAW246.7无限增殖细胞中对CE的水解作用更强[21]。它的高表达可以抑制THP-1巨噬细胞内CE的聚集[3],如果下调或者敲除NCEH基因可以显著地降低MPMs中中性胆固醇酯的活性。据报道,在MPMs中,NCEH1缺陷导致nCEH活性和三酰甘油脂肪酶(triacylglycerol lipase,TGL)活性分别降低50%和20%,其缺陷选择性的降低了微粒体nCEH活性而没有影响胞质内nCEH的活性[22]。目前的研究已表明LIPE和NCEH1在小鼠体内过度表达均可抑制CE在THP-1型巨噬细胞中蓄积及对nCEHs活性的调节方面具有可比性[22]。然而,有其它的证据证明在具混合遗传背景的激素敏感型脂肪酶缺陷性老鼠(Lipe-/-)的MPMs仍保留大量的nCEH活性。同时,通过小干扰RNA敲低NCEH1会明显降低MPMs中nCEH的活性。因此,NCEH1似乎更明显的参与MPMs中的CE水解[3]。有文献证明人单核细胞衍生的巨噬细胞(human monocyte-derived macrophages,HMMs)中中性胆固醇酯水解酶的活性主要是通过NCEH1介导,而不是CES1 和(或)LIPE[18]。

2 中性胆固醇酯水解酶在动脉粥样硬化形成中的作用

动脉粥样硬化的病理基础是泡沫细胞形成,最终导致脂质斑块,而降低斑块面积并增加其稳定性的有效措施就是减少斑块的脂质核心。其中一个方法就是提高nCEHs活性,促进CE水解。虽然上述三种具有nCEHs活性的酶谁最重要尚不确定,但通过研究它们的蛋白结构、生化特点及功能,均表明其在CE动员及最终减轻As中发挥重要作用。

2.1 nCEHs对炎症的影响

研究表明动脉粥样硬化是一种慢性炎症,在脂质代谢异常、内皮损伤等刺激作用下,各种炎症因子、细胞因子作用于血管壁,贯穿于动脉粥样硬化的形成和发展过程中。在动脉粥样硬化的病变早期,脂质斑块的核心即泡沫细胞,斑块内脂质不断蓄积,同时伴有炎症介质的分泌,如蛋白酶、趋化因子、细胞因子等[23]。泡沫细胞不仅增加了炎症细胞的浸润,而且使斑块局部损伤,斑块脆性加大。而nCEHs可水解泡沫细胞内的脂质,抑制炎症介质的分泌,从而减小斑块面积,增加其稳定性。在炎症反应过程中,CD40-CD40L系统不仅参与炎症细胞之间信号传递,而且对斑块内主要细胞成分的炎症反应调节有重要作用[21]。此系统表达增高使前炎症细胞因子 (IL-1、IL-6、TNF-γ)和化学趋化因子(IL-8 等)高水平表达,炎症反应加剧,加速泡沫细胞和粥样斑块形成。已有证据表明,不同nCEHs可不同程度的影响此系统,这就暗示在不稳定斑块的炎症调整上nCEHs可能起重要作用。

2.2 nCEHs与FC流出

对于nCEHs的作用,首先是在HSL的上被证实,研究发现cAMP激活了HSL,从而增强FC从巨噬细胞中外流。在抑制ACAT的条件下,将高表达的HSL转染到RAW246.7小鼠巨噬细胞中,能够导致FC外流增加。因此,若能通过基因转移将HSL转入泡沫细胞,将可能成为动脉粥样硬化防治的一个新途径。此外,HSL缺失小鼠的巨噬细胞并不能导致FC外流减少,CE动员下降,从而提示在巨噬细胞CE的动员上还有其他的酶有着与HSL类似的功能[9]。

有研究表明,CEH转基因小鼠的巨噬细胞FC外排能力较强;在来源于动脉粥样硬化敏感动物的巨噬细胞中,可以观测到CEH表达水平的降低;体内CEH的高表达可以促进CE的动员[24]。CEH的高表达会导致CE水解增加,相应的FC流出也增加,也会降低动脉粥样硬化损伤部位巨噬细胞的死亡[25]。因为细胞内阻止FC毒性的机制包括ACAT介导的FC的再酯化和细胞内FC的流出[26]。另外,ACAT-1抑制剂和CEH的高表达均使细胞内CE水平降低,但两者却存在差异。在体内选择性抑制巨噬细胞ACAT或者ACAT-1会导致小鼠或者兔的动脉粥样硬化模型的斑块增加[27]。重要的是,在ACAT抑制的细胞中,若再高表达CEH,且细胞外FC接受体充足,结果会引起CE明显动员,而FC的水平却没有增加。单纯ACAT抑制或缺陷会导致FC聚集,引起细胞毒性和黄色瘤形成;高表达CEH会导致CE水解且减少动脉粥样硬化的发生[28]。

为了研究NCEH1对FC和CE的影响,Motohiro等[22]让Nceh1-/-小鼠在至少杂交5代然后与载脂蛋白E缺陷(apolipoprotein E,ApoE-/-)老鼠交叉培育,结果FC和CE的含量在Nceh1-/-;Apoe-/-主动脉中明显高于Nceh1+/+;Apoe-/-主动脉(FC含量在雄性和雌性分别增加1.5倍和1.3倍)。此外,与Lipe缺陷相比,NCEH1的缺陷引起FC外流明显减少。这均表明在FC的外排过程中NCEH1是个比较重要的酶。然而,在巨噬细胞中,NCEH1缺陷却仅使CE水解活性以及FC外排减少40%,这就暗示CE水解是一个多酶参与的过程。

2.3 nCEHs与泡沫细胞形成

动脉粥样硬化斑块的显著特征即巨噬细胞中脂质蓄积形成泡沫细胞。细胞外受体介导的胆固醇外流能是防止形成泡沫细胞,延缓动脉粥样硬化病变的发展的主要机制[29]。在泡沫细胞中,ACAT和nCEHs共同调节CE的形成,减少泡沫细胞中CE蓄积不仅可通过抑制ACAT的活性,还可通过促进CE的水解或阻止CE的合成来实现。然而,研究表明,HSLmRNA的低水平和nCEHs的活力降低在泡沫细胞中共存,这就说明低水平的HSL可能与nCEHs的活力减低有关。HSL的过量表达可以阻止泡沫细胞内CE的蓄积,而加入ACAT抑制剂后,泡沫细胞中CE的水解速度加快[9]。因此,HSL在巨噬细胞中的过量表达或者同时存在ACAT抑制剂时,可以抑制泡沫细胞内CE的积聚。

据Zhao等[24,30]研究,在人单核细胞株 THP1中,通过增强CEH的表达和活性,不仅使巨噬细胞内CE水解增加,而且促进了FC外流,减少细胞内CE的蓄积,从而可抑制巨噬细胞的脂质堆积和泡沫细胞的形成。CEH介导的胆固醇酯水解作用不但能使CE水解成FC,还促进了FC的外流。这不仅避免了FC过度蓄积的毒性,而且减少了CE的蓄积,从而减缓了泡沫细胞的形成。CEH在外源性受体存在时高表达可以大量减少细胞内CE和FC。HDL或HDL前体等细胞外胆固醇的接受体可以介导FC的移出,通过观察血浆中HDL的水平与CHD风险性的逆相关凸显了这个过程的重要性。因为从泡沫细胞中流出的只有未酯化的胆固醇,而不是CE,而这一过程的关键就是细胞内CE的水解[25]。在巨噬细胞中,增加CEH的表达可以显著降低由高脂、高胆固醇饮食所导致LDL受体缺失小鼠的动脉粥样硬化。此外,转基因表达CEH能够成功地减少泡沫细胞中的CE蓄积,说明CE水解酶在防止动脉粥样硬化斑块形成中起着重要作用。需要强调的是,大量存活的巨噬细胞仍然存在于CEH转基因鼠的成熟斑块中,这就暗示在成熟斑块的调整上CEH亦可能起重要作用。

在鼠科动物巨噬细胞中,NCEH1和 Lipe是维持nCEHs活性的两个主要的酶类。尽管Nceh1-/-巨噬细胞中nCEHs的活性与Lipe-/-巨噬细胞中的几乎完全一样,但Nceh1-/-巨噬细胞比Lipe-/-巨噬细胞更倾向于形成泡沫细胞[20]。此外,NCEH1作用于CD68+巨噬细胞,而不是在平滑肌细胞或者内皮细胞,而CD68+巨噬细胞原位位点是人动脉粥样硬化胆固醇结晶的坏死区,这就进一步证明NCEH1在CE蓄积及泡沫细胞的形成过程中起了重要作用。由于其高水平的CD68阳性的巨噬细胞在最初的脂质条纹,早期动脉粥样硬化斑块中均有出现,这就决定了NCEH1在防止CE蓄积及治疗动脉粥样硬化中的重要性[18]。

3 展 望

目前,临床治疗 As的主要方法是通过抑制内源性胆固醇合成来减少血浆胆固醇,如他汀类。但这些药物并不能减少As斑块的脂质含量。有证据表明,清除巨噬泡沫细胞内胆固醇,提高FC外流来减少斑块脂质含量是防治As的有效策略。胆固醇以CE方式集聚以及CE水解为FC外流由诸多相互作用的途径来调节,明确这些调节方式,对As的防治具有重要的意义。进一步的研究应确定nCEHs对增加斑块稳定性的作用,而且,必须明确CE水解的内部调节机制,这样nCEHs才能被用作药物干预的靶点。

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A

10.15972/j.cnki.43-1509/r.2015.02.027

2014-09-30;

2015-02-11

*通讯作者,E-mail:yzh5555@163.com.

(此文编辑:秦旭平)