5-氨基酮戊酸光动力疗法的原理、应用及不良反应研究进展

解　方，赵　华，李恒进（解放军总医院皮肤科，解放军医学院，北京 100853）

·药学进展·

5-氨基酮戊酸光动力疗法的原理、应用及不良反应研究进展

解方，赵华，李恒进（解放军总医院皮肤科，解放军医学院，北京 100853）

5-氨基酮戊酸光动力疗法是近年来新兴的一种治疗方法，其原理为外敷光敏药物5-氨基酮戊酸后，能够被病变组织选择性吸收，应用特定波长的光照射后发生氧化杀伤作用，使病变组织坏死脱落。目前该治疗在皮肤科的应用涉及肿瘤性皮肤病、感染性皮肤病、皮肤美容等多个领域。其具有疗效好、安全性高、患者耐受性好等诸多优势，能够达到较好的治疗和美容效果，具有广阔的应用前景。

5-氨基酮戊酸；光动力疗法；皮肤肿瘤；尖锐湿疣

5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）是一种光敏药物，其联合适当能量和波长的激光可起到治疗作用，称为5-氨基酮戊酸光动力疗法（5-ALAPDT）。5-ALA-PDT是近年来新兴的一种治疗方法，目前在皮肤科领域已经得到了广泛的应用，其技术手段不断完善，适应证不断扩展，具有很好的应用前景。

1　5-氨基酮戊酸光动力疗法的原理

5-氨基酮戊酸为第二代卟啉类光敏药物，是一种内源性物质，是机体卟啉代谢的中间产物，参与体内血红素的生物合成，其本身并无光毒作用。5-氨基酮戊酸介导的光动力疗法原理是在病变局部给予5-氨基酮戊酸外用，病变区域内增生异常活跃的细胞可选择性的吸收，5-氨基酮戊酸在体内转换成具有强光敏作用的原卟啉Ⅸ（PpⅨ），经过特定波长的光照射，产生大量单态氧及自由基，从而使病变区域的细胞发生凋亡和坏死，对周围正常组织及细胞没有损伤。目前，治疗所用的5-氨基酮戊酸浓度为3% ～ 20%，光源为波长631 ～ 635 nm的红光，能量为60 ～ 150 J·cm-2。

2　5-氨基酮戊酸光动力疗法的发展历史

1990年，加拿大学者Kennedy等[1]首先报道了5-氨基酮戊酸光动力疗法成功用于治疗皮肤恶性肿瘤，从而引起国内外专家和学者的广泛关注。此后，陆续有研究报道了5-氨基酮戊酸光动力疗法在皮肤肿瘤与非肿瘤性疾病中的应用。1998年Harth等[2]将5-氨基酮戊酸光动力治疗应用于基底细胞癌、鲍温病、鳞状细胞癌等，均取得了良好的疗效。1999年，我国学者徐世正等[3]将5-氨基酮戊酸光动力治疗应用于皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌，王秀丽等[4]将5-氨基酮戊酸光动力治疗应用于Bowen's病，均取得了良好的疗效。此后，5-氨基酮戊酸光动力疗法在皮肤科逐渐得到广泛应用。

3　5-氨基酮戊酸光动力疗法的应用

3.1非肿瘤性皮肤病

3.1.1病毒感染性皮肤病尖锐湿疣：尖锐湿疣是由人乳头瘤病毒（HPV）感染所引起的一种常见性传播疾病。临床上传统治疗为冷冻、激光、电灼及外用细胞毒药物等，但复发率高，一些特殊部位如尿道、肛管及宫颈治疗非常棘手，不仅操作困难，治疗后还容易形成瘢痕。1996年，Frank等[5]首次将5-氨基酮戊酸光动力疗法应用于生殖器尖锐湿疣患者，并取得了良好的疗效。此后，国内外多项研究表明，5-氨基酮戊酸光动力疗法单用[6]或与二氧化碳激光联用治疗尖锐湿疣均具有良好的疗效[7-8]，且能够降低复发率[8-9]，对于临床治疗中较为棘手的特殊部位如尿道[10-11]、肛周[8]的尖锐湿疣，及妊娠期尖锐湿疣[12]均具有良好的疗效和较高安全性。有报道[6]指出，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗尿道、肛门及宫颈尖锐湿疣，治愈率高达62.5% ～ 100.0%，治疗所用的5-氨基酮戊酸药物浓度多为20.0%。目前认为，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣的机制为：①通过细胞凋亡和坏死直接杀伤增殖旺盛的细胞；②损伤病变组织内的血管；③参与局部或全身的特异性或非特异性免疫反应[13]。

寻常疣：寻常疣多发于手足部位，也是人乳头瘤病毒（HPV）感染性皮肤病。我国多个研究报道，应用5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常疣均取得了良好的疗效，且复发率低、安全性高、不良反应小[14-16]，但治疗费用高，患者经济负担较重，依从性较差，对于其临床推广及应用造成一定困难。

扁平疣：扁平疣同样是人乳头瘤病毒（HPV-3型多见，也有10，27，41型）感染性皮肤病，是多发于面部和手背的扁平丘疹，与局部免疫力低下及微小损伤有关。传统治疗方法如冷冻、激光、外用腐蚀剥脱性药物等效果均不理想。我国多个学者报道了将5-氨基酮戊酸光动力疗法用于扁平疣，疗效明显优于冷冻或激光治疗，且治疗后无感染、溃烂或瘢痕等不良反应发生[17-19]。国内学者新近研究报道，采用5-氨基酮戊酸光动力阶梯治疗方法治疗扁平疣不仅具有良好的效果，且副反应小、耐受性好[20]，具体方法为：第一次治疗使用5%的5-氨基酮戊酸，敷药1.5 h后光照10 min，第二次治疗使用10%的5-氨基酮戊酸，敷药3 h后光照10 min，第三次治疗使用20%的5-氨基酮戊酸，敷药3 h后光照20 min。5-氨基酮戊酸光动力疗法联合点阵激光治疗扁平疣也取得了良好的疗效[21]。目前认为，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗扁平疣的机制可能是诱发人类乳头瘤病毒感染的角质形成细胞的凋亡和坏死。

3.1.2皮脂腺增生性皮肤病中重度痤疮：痤疮是发生于毛囊、皮脂腺的慢性炎症性疾病，常见于青少年。传统治疗为系统应用抗生素、维A酸、雌孕激素等药物治疗，但易产生细菌耐药性和肝功能损伤等不良反应。国内外多个研究者报道，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗中重度痤疮具有安全、高效、副作用小等特点[22-26]。5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗中重度痤疮，其可能的机制为：①直接杀灭痤疮丙酸杆菌；②使皮脂腺萎缩，抑制皮脂分泌。推荐的治疗方案为：2.5% ～10.0%浓度的5-氨基酮戊酸，敷药封包0.5 ～ 2.0 h，633 nm进行1 ～ 2次5-氨基酮戊酸光动力治疗后缓解率分别为68%、91%。目前的研究认为，5-氨基酮戊酸光动力疗法更适用于皮损面积较大、多发的浅表基底细胞癌。Lu等[40]研究了术后联用5-氨基酮戊酸光动力疗法，对32例BCC、13例鲍温病、8例Paget病、5例SCC术后均给予三次5-氨基酮戊酸光动力治疗，随访半年均无复发，随访1年，有5例Paget病，2例SCC的复发。

蕈样肉芽肿：是原发于皮肤的T细胞淋巴瘤。病程较长，恶性度低。根据不同分期，有光疗、化疗等多种不同的治疗方法。光动力治疗蕈样肉芽肿的原理可能是：抑制细胞增殖，选择性破坏肿瘤细胞。目前，5-氨基酮戊酸光动力疗法主要应用于局限性斑块性蕈样肉芽肿，作为皮肤靶向治疗，有报道有效率84%[41]。国内外均有研究报道，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗肿瘤期皮损有效[42-45]，且疗效显著、毒副作用小、美容效果好[46]。

3.3皮肤美容

嫩肤：2002年Ruiz-Rodríguez等[47]提出了光动力的光嫩肤效应概念。Karrer 等[48]的临床试验证实，5-氨基酮戊酸光动力疗法可用于雀斑、皮肤粗糙、细纹、面色萎黄的改善，并经组织病理学证实可增加胶原纤维减少弹力纤维，因而是很有临床应用前景的嫩肤治疗方法。李润祥等[49]通过试验提出，浓度10% 5-氨基酮戊酸封包30 min后照射20 min，嫩肤疗效最佳，不良反应最小。

瘢痕：主要是成纤维细胞的增生。已有动物试验证实，5-氨基酮戊酸光动力疗法对于兔耳的增生性瘢痕具有治疗作用，其机制可能是抑制了成纤维细胞的增生和血管的增生[50]。也有研究报道，5-氨基酮戊酸光动力疗法对于瘢痕疙瘩的成纤维细胞也有明显的抑制作用，且光动力效应有显著的剂量依赖性，建议在临床应用时选用较低浓度光敏剂和较大激光能量[51]。

4　5-氨基酮戊酸光动力疗法的优势、局限性及不良反应

5-氨基酮戊酸光动力疗法具有疗效好、选择性高、损伤小、副作用小、无明显刺激、耐受性好，不易形成瘢痕，不影响重要组织器官的功能，易愈合，无耐药性，可以与其它治疗方法联合使用的特点，能够达到较好的治疗效果和美容效果。然而，5-氨基酮戊酸光动力疗法因其照射深度有限，对于侵犯深度较深的病变，不能达到良好的治疗效果。根据国内外众多5-氨基酮戊酸光动力治疗相关报道，此疗法无明显的严重不良反应。仅在治疗过程中及治疗后，可能出现局部烧灼感、疼痛感、局部红肿、短期内色素沉着等，大部分患者均能够耐受，且这些不良反应均可逐渐自行消失。

5　5-氨基酮戊酸光动力疗法的应用展望

目前，5-氨基酮戊酸光动力疗法已经广泛应用于尖锐湿疣、寻常疣、扁平疣、痤疮、光线性角化病、乳房外Paget病、鲍温病、鳞状细胞癌、基底细胞癌、蕈样肉芽肿等多种肿瘤及非肿瘤性皮肤病，并初步应用于鲍温样丘疹病、酒渣鼻、化脓性汗腺炎、银屑病、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、Darier病、唇炎、脂溢性角化病等疾病以及皮肤美容领域，均取得了较好的疗效，随着该疗法更广泛和深入的使用，相信有更加广阔的前景。

[1] Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC, et al. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin Ⅸ: basic principles and present clinical experience[J]. J Photochem Photobiol B, 1990, 6(1-2):143-148．

[2] Harth Y, Hirshowitz B, Kaplan B, et al. Modified topical photodynamic therapy of superficial skin tumors, utilizing aminolevulinic acid, penetration enhancers, red light, and hyperthermia[J]. Dermatol Surg, 1998, 24(7): 723-726.

[3] 徐世正，王秀丽，张春荣，等．δ-氨基酮戊酸光动力疗法治疗皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌[J]．中华皮肤科杂志，1999，32（3）：185-186.

[4] 王秀丽，徐世正，张春荣，等．5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗Bowen病[J]．中国激光医学杂志，1999，8（1）：9-11.

[5] Frank RG, Bos JD. Photodynamic therapy for condylomata acuminate with local application of 5-aminolevulinic acid[J]. Genitourin Med, 1996, 72(1): 70-71．

[6] Giomi B, Mastrolorenzo A, Tiradritti L, et al. Off label treatments of genital warts: the role of photodynamic therapy[J]. G Ital Dermatol Venereol, 2012, 147(5): 467-474.

[7] 涂平，郑和义，顾恒，等．外用盐酸氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣多中心随机对照研究[J]．中华皮肤科杂志，2007，40（2）：67-70．

[8] Xu J, Xiang L, Chen J, et al. The combination treatment using CO2 laser and photodynamic therapy for HIV seropositve men with intraanal warts[J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2013, 10(2):186-193.

[9] Ying Z, Li X, Dang H. 5-aminolevulinic acid-based photodynamic therapy for the treatment of condylomata acuminata in Chinese patients: a meta-analysis[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2013, 29(3): 149-159.

[10] 王秀丽，徐世正，张春荣，等.δ-氨基酮戊酸光动力疗法治疗男性尿道尖锐湿疣[J].中国皮肤性病学杂志，2000，14（2）：103-104．

[11] Wang XL, Wang HW, Wang HS, et al. Topical 5-aminolevulinic acid-photodynamic therapy for the treatment of urethral condylomata acuminata[J]. Br J Dermatol, 2004, 151(4): 880-885.

[12] Yang YG, Zou XB, Zhao H, et al. Photodynamic therapy of condyloma acuminata in pregnant women[J]. Chin Med J (Engl), 2012, 125(16): 2925-2928.

[13] 张云凤，王秀丽，王宏伟.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗尖锐湿疣的进展[J].中国皮肤性病学杂志，2013，27（1）：78-80．

[14] 乔莉，葛文娱，甄彩娥，等．5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常疣8例及跖疣12例临床观察[J].中国皮肤性病学杂志，2012，26（1）：38-39．

[15] 罗东，梁俊琴，邹晓辉，等．氨基酮戊酸光动力疗法与CO2激光治疗跖疣疗效观察[J]．国际皮肤性病学杂志，2012，38（5）：286-288．

[16] Wang YS, Tay YK, Kwok C, et al. Photodynamic therapy with 20% aminolevulinic acid for the treatment of recalcitrant viral warts in an Asian population[J]. Int J Dermatol, 2007, 46(11): 1180-1184.

[17] 刘伟，王飞雪，刘继标．5-氨基酮戊酸光动力治疗扁平疣130例疗效观察[J]．中国皮肤性病学杂志，2011，25（6）：491-492．

[18] 张云杰，杨宇光，仇萌，等．5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗扁平疣的临床疗效观察[J]．中国激光医学杂志，2013，22（2）：97-100.

[19] 蒋法兴，胡白，赵政龙，等.光动力疗法治疗面部顽固性扁平疣16例临床观察[J]．中国皮肤性病学杂志，2013，27（6）：583-584.

[20] Qian G, Wang S, Deng D, et al. Is the step-up therapy of topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy effective and safe for the patients with recalcitrant facial flat wart?[J]. Dermatol Ther, 2014, 27(2): 83-88.

[21] 尹锐，唐莉.点阵激光联合ALA光动力疗法治疗顽固性扁平疣的疗效[J].中国激光医学杂志，2014，23（5）：286.

[22] Ma L, Xiang LH, Yu B, et al. Low-dose topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in the treatment of different severity of acne vulgaris[J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2013,10(4): 583-590.

[23] 张玲琳，王秀丽，王宏伟，等．5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗痤疮[J]．中华皮肤科杂志，2009，42（2）：78-80.

[24] Yin R, Hao F, Deng J. Investigation of optimal aminolaevulinic acid concentration applied in topical aminolaevulinic acidphotodynamic therapy for treatment of moderate to severe acne: a pilot study in Chinese subjects[J]. Br J Dermatol, 2010, 163(5): 1064-1071.

[25] Gold MH, Biron JA, Boring M, et al. Treatment of moderate to severe inflammatory acne vulgaris: photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid and a novel advanced fluorescence technology pulsed light source[J]. J Drugs Dermatol, 2007, 6(3):319-322.

[26] Hörfelt C, Stenquist B, Larkö O, et al. Photodynamic therapy foracne vulgaris: a pilot study of the dose-response and mechanism of action[J]. Acta Derm Venereol, 2007, 87(4): 325-329.

[27] Wang HW, Lv T, Zhang LL, et al. Prospective study of topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for the treatment of moderate to severe acne vulgaris in Chinese patients[J]. J Cutan Med Surg, 2012, 16(5): 324-333.

[28] Szeimies RM, Karrer S, Sauerwald A, et al. Photodynamic therapy with topical application of 5-aminolevulinic acid in the treatment of actinic keratoses: an initial clinical study[J]. Dermatology, 1996, 192(3): 246-251.

[29] Cai H, Wang YX, Sun P, et al. Photodynamic therapy for facial actinic keratosis: a clinical and histological study in Chinese patients[J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2013, 10(3): 260-265.

[30] Park MY, Sohn S, Lee ES, et al. Photorejuvenation induced by 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in patients with actinic keratosis: a histologic analysis[J].J Am Acad Dermatol, 2010, 62(1): 85-95.

[31] Dirschka T, Radny P, Dominicus R, et al. Long-term (6 and 12 months) follow-up of two prospective, randomized, controlled phaseⅢtrials of photodynamic therapy with BF-200 ALA and methyl aminolaevulinate for the treatment of actinic keratosis[J]. Br J Dermatol, 2013, 168(4):825-836.

[32] Wang HW, Lv T, Zhang LL, et al. A prospective pilot study to evaluate combined topical photodynamic therapy and surgery for extramammary paget's disease[J]. Lasers Surg Med, 2013, 45(5): 296-301.

[33] Casie Chetty N, Hemmant B, Skellett AM. Periocular photodynamic therapy for squamous intra-epidermal carcinoma[J]. J Dermatolog Treat, 2014, 25(6): 516-518.

[34] Truchuelo M, Fernández-Guarino M, Fleta B, et al. Effectiveness of photodynamic therapy in Bowen's disease: an observational and descriptive study in 51 lesions[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2012, 26(7): 868-874.

[35] Mizutani K, Akita Y, Yanagishita T, et al. Comparison of the efficacy of ALA-PDT using an excimer-dye laser (630 nm) and a metal-halide lamp (600 to 740 nm) for treatment of Bowen's disease[J]. Photodermatol Photoimmunol Photomed, 2012, 28(3): 142-146.

[36] Truchuelo MT, Pérez B, Fernández-Guarino M, et al. Fluorescence diagnosis and photodynamic therapy for Bowen's disease treatment[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2014, 28(1): 86-93.

[37] Fink-Puches R, Soyer HP, Hofer A, et al. Long-term follow-up and histological changes of superficial nonmelanoma skin cancers treated with topical delta-aminolevulinic acid photodynamic therapy[J]. Arch Dermatol, 1998, 134(7): 821-826.

[38] 徐世正，王秀丽，徐威，等．5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗皮肤癌的评估[J]．武汉大学学报，2003，24（1）：86-89.

[39] Christensen E, Skogvoll E, Viset T, et al. Photodynamic therapy with 5 -aminolaevulinic acid, dimethylsulfoxide and curettage in basal cell carcinoma: a 6-year clinical and histological followup[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2009, 23(1): 58-66.

[40] Lu YG, Wang YY, Yang YD, et al. Efficacy of topical ALAPDT combined with excision in the treatment of skin malignant tumor[J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2014, 11(2): 122-126.

[41] Fermandez-Guarino M. Emerging treatment options for early mycosis fungoides[J]. Clin Cosmet Investig Dermatol, 2013, 6: 61-69.

[42] Orenstein A, Haik J, Tamir J, et al. Photodynamic therapy of cutaneous lymphoma using 5-aminolevulinic acid topical application[J]. Dermatol Surg, 2000, 26(8): 765-769.

[43] Markham T, Sheehan K, Collins P. Topical 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy for tumor-stage mycosis fungoides[J]. Br J Dermatol, 2001, 144(6): 1262.

[44] Coors EA, von den Driesch P. Treatment of 2 patients with mycosis fungoides with alitretinoin[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(6): e265-e267.

[45] 孙明强，王珺，刘悦．5-氨基酮戊酸光动力治疗局限性肿瘤期蕈样肉芽肿1例[J].中国皮肤性病学杂志，2013，27（11）：1180-1181.

[46] Fernández-Guarino M, Jaén-Olasolo P. Photodynamic therapy in mycosis fungoides[J]. Actas Dermosifiliogr, 2013, 104(5): 393-399.

[47] Ruiz-Rodríguez R, Sanz-Sánchez T, Córdoba S. Photodynamic photo rejuvenation[J]. Dermatol Surg, 2002, 28(8): 742-744．

[48] Karrer S, Kohl E, Feise K, et al. Photodynamic therapy for skin rejuvenation: review and summary of the literature--results of a consensus conference of an expert group for aesthetic photodynamic therapy[J]. J Dtsch Dermatol Ges, 2013, 11(2): 137-148.

[49] 李润祥，朱慧兰，梁碧华，等．正交设计法优化光动力嫩肤的治疗方案[J]．中国美容医学，2011，20（4）：621-623．

[50] 孙晓燕，王星武，郭党学，等．ALA光动力治疗兔耳增生性瘢痕模型的实验研究[J]．中国美容医学，2009，18（7）：973-976．

[51] 钟俊波，岑瑛，刘全．ALA-PDT对瘢痕疙瘩成纤维细胞增殖抑制作用的研究[J]．四川大学学报：医学版，2010，41（2）：222-225．

Advance on mechanism, application and adverse reaction of the 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy

XIE fang, ZHAO Hua, LI Heng-jin(Department of Dermatology, PLA General Hospital, Medical College of Chinese PLA, Beijing 100853, China)

5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is a new treatment in dermatology. The mechanism of the treatment is that the photosensitizer 5-aminolevulinic acid accumulates in the target tissue and absorbs light of a certain wavelength, which will directly lead to cell and tissue damage. At present, 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in dermatology is well documented for the treatment of neoplastic dermatoses, inflammatory dermatoses, and cosmetic dermatology. So far the proven advantages of 5-aminolevulinic acid photodynamic include good efficacy and safety, well tolerance and excellent cosmetic outcome. The indications of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy will be applied widely in future.

5-aminolevulinic acid; Photodynamic therapy; Skin tumor; Condyloma acuminatum

R986

A

1672 – 8157(2015)02 – 0111 – 05

解放军总医院苗圃基金（14KMM04）

李恒进，男，主任医师，主要从事皮肤病理、皮肤肿瘤、皮肤美容等治疗工作。E-mail：lhengjin@163.com

解方，女，主治医师，主要从事遗传性皮肤病、性传播疾病、银屑病的诊疗等工作。E-mail：xiefang090829@163.com

（2014-12-01

2015-02-21）