脑小血管病研究进展

王 欢，吴 云，梁庆成

脑小血管病（cerebral small vessel disease，SVD）是在多种病因共同作用下引起颅内小血管病变，从而损伤脑深部灰质和脑白质，最终出现一系列病理学、神经影像学改变以及认知功能障碍的临床综合征［1］。颅内小血管主要包括脑小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉，这些小血管对大脑最活跃的神经元代谢和脑网络复杂功能的维持必不可少［2］。小血管病变主要引起皮质下主要结构的病变，神经影像学可表现为深部脑梗死、脑白质病变（white matter lesions，WML）、深部脑出血（deep cerebral haemorrhage，Deep ICH）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和血管周围间隙（又称VR间隙）扩大［3］。深部脑梗死和脑白质病变很容易通过影像学诊断，而小血管病变则很难被发现，因此SVD被频繁地用于描述脑实质病变而非基于小血管改变。尽管如此，SVD已成为国内外学者的研究重点，在脑血管病中占据重要地位，是老年人认知功能减退甚至缺失的主要病因。本研究对SVD常见影像学表现及与认知功能、脑萎缩之间关系的最新进展加以综述。

1 脑小血管病的发病机制

小血管病变导致的脑损伤既存在缺血机制，又存在出血机制。但因能反映人体内小血管病变的动物模型稀缺，故具体机制仍尚未完全阐明［1］。早在动物实验中证实SVD缺血机制主要指脑白质病变和深部脑梗死，前者是由于血管管腔狭窄导致脑白质慢性低灌注、选择性少突胶质细胞死亡和髓鞘纤维变性［4］，后者则是由于小血管闭塞导致局灶性缺血，完全性组织坏死。而血脑屏障损伤、亚临床局灶性炎症［5］和少突胶质细胞凋亡等也可能参与缺血性小血管病形成。SVD的出血机制涉及的颅内较大出血多由于小血管管壁损伤、破裂所致，而微出血的机制尚未明确，有学者认为管壁增厚是微出血的可能机制［1］。

2 脑小血管病的影像学表现

2.1 深部脑梗死 深部脑梗死是指头CT或MRI可见的皮质下小梗死灶（直径在3 mm～20 mm），可为伴急性局灶性神经功能障碍的症状性梗死或影像学偶然发现的非症状性梗死，常用腔隙性脑梗死和腔隙综合征描述［6］，是SVD被广泛接受的一种影像学表现。但有些学者认为SVD的深部脑梗死并不能包括所有空腔小梗死，它更贴近伴随多发或中重度脑白质病变的腔隙性脑梗死［1］。急性深部脑梗死最好的检测手段是磁共振扩散加权成像（DWI）［6］，FLAIR像可见高信号，慢性梗死在核磁T1－加权像和FLAIR像呈低信号［7］，边缘常呈高信号（FLAIR像）；最常见于基底节、丘脑、内囊和脑桥，常伴有白质病变［8］。

高血压、糖尿病、吸烟、过量饮酒、短暂性脑缺血发作（TIA）、胆固醇增高及年龄增长都是深部脑梗死的危险因素。一定程度的高血压可导致血脑屏障破坏［9，10］，一些腔隙性卒中患者 MRI钆剂漏出［9］提示内皮通透性增加。有研究表明SVD深部脑梗死的发病机制与视网膜微血管病变特点（小动脉狭窄、动静脉畸形、小动脉光反射增强）相近［11，12］，提示除动脉粥样硬化外还可能伴有内皮功能障碍［12，13］。急性梗死的可能机制不能除外栓塞，但通过队列研究和综合分析得出仅有10%～15%的急性腔隙性脑梗死和很少的白质病变证实是栓塞［14］。实验证明栓子极少（＜6%）从颈动脉直接射入穿通动脉［14］，近端来源栓子导致症状性腔隙性脑梗死（特别是DWI上伴较大梗死或多发小皮质下病灶）几率可超过10%［6］。伴明显栓子来源（即房颤或近端同侧颈动脉狭窄）的腔隙性脑梗死相对于非腔隙性卒中发生的可能性较小，颈内动脉或颅内动脉狭窄导致同侧或对侧发生急性腔隙性脑梗死的几率同样很少［14］。基底节区的急性腔隙性脑梗死发生栓塞的几率较大，而其他部位引起急性腔隙性脑梗死则多由小动脉病变导致［14］。

2.2 脑白质病变 脑白质病变存在于2／3的痴呆患者以及1／3被确诊为阿尔茨海默病（AD）的患者中，60岁以上的白种人发病率可接近80%。其病理结果揭示了脑白质从髓鞘苍白到血管周围间隙扩大，组织坏死、胶质细胞增生再到轴索缺失的一系列病变过程。核磁T2加权像上WML呈高信号，常存在于脑室周围及外周；然而，FLAIR是目前检测WML的首选方法，但相对于T2加权像，丘脑和后颅窝的小病灶在FLAIR像上可能看不到［6］。尽管越来越倾向于应用高场强MRI研究SVD，但它检测WML的能力基本等同于1.5T的核磁。它的主要危险因素是年龄和高血压［15］，尽管WML具有高度遗传性，最新研究也指出WML还可能与涉及免疫调节、细胞周期、凋亡等多基因的RNA转录改变有关［16］，但目前仍无可信证据表明WML与基因多态性明确相关，将来可能会有大规模的全基因组研究来解决这一问题。

脑白质病变的临床重要性曾一度因影像学表现不明确而受到质疑，但长期研究表明 WML同认知、情绪、步态和尿便功能显著相关［17］。WML常与深部脑梗死同时存在，它的影像学表现最严重的形式就是局灶性空腔，因此很难确定那些位于弥漫性白质病变内的腔隙灶，是单纯的腔隙性脑梗死还是白质长期病变导致的过度疏松［1］。

2.3 深部脑出血 深部脑出血占脑出血（ICH）的50%，占卒中死亡患者的15%，具有较高的发病率和病死率，深部ICH很常见但较少作为SVD被提及。病理学表现与深部脑梗死相似，常可见纤维素样坏死、脂质玻璃样变以及深部穿支动脉或小动脉管壁退变，可能是由于高血压介导小血管发生局灶性炎症反应。ICH应用CT检测误差小，适用性强；MRI有助于鉴别首发出血和急性期梗死后出血，观察小出血灶、检测血管畸形或病变。高血压及老龄化是深部ICH进展的高危因素。病理学研究尚不能确定高血压是介导出血倾向还是缺血梗死为主。目前认为出血可能是由于穿支动脉中央、末端或邻近分叉处微动脉瘤（Charcot－Bouchard微动脉瘤）破裂所致［18］。对于微动脉瘤是否普遍存在及与ICH是否明确相关目前仍存较大争议。深部ICH与其他SVD表型（如深部脑梗死和脑白质病变）呈强相关［19］。有4%～10%的腔隙综合征患者可同时伴有深部ICH［6］，这也提示了ICH的潜在危险因素。

2.4 脑微出血 脑微出血在梯度回波成像（GRE）上可见陈旧和较新鲜出血灶含铁血黄素沉积；最新进展显示CMBs在磁敏感加权成像（SWI）上信号更强。在健康成人中的患病率为5%，GRE－T2加权像检测非创伤性ICH患者CMBs患病率占60%［20］。通常在GRET2加权像或SWI上显示2 mm～5 mm的低信号。在缺血性卒中CMBs患病率占34%，其中复发性卒中占44%，高于首发性卒中21%。皮质下深部CMBs往往伴有较多的深部脑梗死和脑白质病变和心血管危险因素。研究表明CMBs与脑白质病变及症状性ICH呈强相关，提示他们存在相同机制。一些证据表明CMBs与认知障碍存在累积效应，CMBs的数量与更多功能相关［21］。脑叶CMBs与ApoE基因型相关［6］。

2.5 血管周围间隙扩大 在讨论SVD时值得一提的是血管周围间隙（又称Virchow－Robin间隙，VR间隙）扩大。VR间隙是穿支小动脉周围充满脑脊液的腔，VR间隙扩大存在于大多数成年人中，但它更常见于那些诊断为痴呆并同时存在大面积WML和深部脑梗死的患者［22，23］，其发生率随年龄增长而增加，也间接提示了VR间隙与脑萎缩的相关性。可视性VR间隙不一定是全脑萎缩的必然结果［24］，但它可能是脑萎缩的一种表现形式。VR间隙扩大在老年人头MRI上很常见，影像学表现与深部脑梗死类似［13］，T2加权像呈高信号，T1和FLAIR像呈低信号，通常直径小于2 mm［6］，常被误认为组织病变。目前认为VR间隙的形成主要与炎症或血脑屏障破坏、管壁淀粉样蛋白沉积以及脑萎缩导致血管壁通透性改变有关［22］。大量的VR间隙扩大也提示颅内存在活动性炎症［25］。最新研究表明VR间隙扩大可促进白质病变的面积增大以及症状性腔隙性脑梗死的数量增长［22］，从而参与SVD的形成。

3 脑小血管病相关性研究

3.1 脑小血管病与认知障碍 近年来SVD的深部脑梗死和脑白质病变的临床重要性愈发引起大家关注，特别是与认知功能的关系上。越来越多的报道显示单一腔隙性脑梗死在急性期与认知障碍有关，随访还发现腔隙性脑梗死的病变部位和多发性均与认知功能下降及痴呆的发病有关［26］。而脑白质病变常与深部脑梗死同时存在，2005年6月发表的16项研究均证实白质病变与认知功能障碍呈正相关［17］，最新研究也表明WML与精神运动迟滞、注意力缺失、规划转换力及执行功能障碍综合征等特定的认知功能障碍有关［1］。众所周知认知功能障碍与痴呆之间关系紧密，但WML并不是痴呆的标志，它预示认知功能减退和痴呆的发病率增加［20］。只有在同时存在其他病灶的情况下，WML才可能与广泛的认知功能下降有关［27］。总之，SVD影响认知功能，同时也提示了SVD在痴呆进展方面的作用。

3.2 脑小血管病与脑萎缩 脑小血管病WML多同时伴发深部脑梗死，多数新发腔隙性脑梗死可潜在影响WML的进展。此外，WML的严重程度和进展还与脑室扩大有关，而脑室扩大可引起颅内静脉压改变，导致侧脑室体旁白质病变，继而因皮质－皮质下连接纤维出现缺血性损伤、传入神经受阻而使皮质下白质退行性变，出现脑萎缩，特别是皮质下萎缩。研究表明WML与全脑萎缩显著相关，其中侧脑室体旁WML对脑萎缩的影响比深部WML更明显；另一项研究经过6年随访发现WML的进展可使全脑容积显著减少［28］。相对于无腔隙性脑梗死的患者，一个或多个腔隙灶可使皮层灰质及全脑容积明显减少［29］，这说明作为脑萎缩进展的独立因素，深部脑梗死与WML同等重要，前者的进展可反映SVD的进一步加重。进展性SVD加速脑萎缩进程。而血管病的其他潜在机制也可能引起SVD和脑萎缩，如广泛内皮功能障碍或遗传易感性（genetic predisposition）。今后研究应致力于SVD进展的患者是否存在痴呆风险增加，如果存在，那么进展性SVD患者的诊断和治疗将是至关重要的。

4 小 结

脑小血管病是一种极其常见的，对整个机体健康和脑功能可造成严重危害的疾病。因此，在病理生理方面更好地了解疾病，对疾病的危险因素更加明确，对减轻疾病并寻找更好的治疗方法都是极其必要的。新兴技术如高场强MRI的问世对探索SVD迈出了令人鼓舞的一步，研究SVD与认知障碍和脑萎缩之间的关系，在某种程度上拓展了SVD的研究领域，小血管病如今已作为血管性认知障碍和脑萎缩的主要病因之一。而血管性认知障碍本身是基于所有可能导致认知障碍的血管病的宽泛定义。尽管反复努力，我们仍然无法对此拿出准确的分类和标准。因此，现有研究仍存在很多不足，日后应致力于对SVD的大样本研究，将研究重点逐渐从临床表现向治疗过渡，从对症向对因转变。

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