低剂量CT肺癌筛查研究现状及主要问题分析



·综述·

低剂量CT肺癌筛查研究现状及主要问题分析

王子兴1王钰嫣1唐威2张彪1

胡耀达1黄遥2姜晶梅1

作者单位： 100000 北京，中国医学科学院基础医学研究所/

北京协和医学院基础学院 流行病

与卫生统计学系1

100000 北京，中国医学科学院肿瘤医院/

肿瘤研究所影像诊断科2

【关键词】肺癌筛查；低剂量CT；随机对照研究

肺癌居世界和我国肿瘤发病及死亡之首，构成重大疾病负担。由于没有明显的早期症状，多数自然就诊患者发现肺癌时已属中晚期，错过最佳治疗时机；而临床数据显示，肺癌的早期切除可有效提高患者生存率[1-2]。因此，开展肺癌筛查，进行早诊早治工作具有重要社会意义。1990年出现的低剂量CT扫描技术相对传统检查方法具有更高的灵敏度，为肺癌筛查提供了新的手段。2015年2月，基于大型随机对照研究结果，美国国家社会保险项目Medicare宣布覆盖适宜人群的低剂量CT肺癌筛查费用，率先为该技术在人群中的应用提供了制度性的支持。然而，在大规模推广低剂量CT进行肺癌筛查实践之前，由于各国实际情况不同，其效能及可行性尚有待深入研究论证。为此，现就各国的低剂量CT临床研究现状及主要问题分别展开作一综述。

一、低剂量CT肺癌筛查研究回顾

1. 日本: 世界范围内，日本拥有较长的肺癌筛查史，1987年颁布的《老年健康与医疗服务法》即开始要求对40岁以上的公民进行胸部X线和痰细胞检查以进行肺癌筛查。得益于筛查工作的开展，日本肺癌五年生存率从1989年的47.8%提升至1999年的62.0%。其起源于1975年的抗癌协会(ALCA)于1993年在原有方法基础上引入低剂量CT检查[3]。接下来的6年间，项目从1 611名低剂量CT、胸部X线和痰细胞检查者中分别发现11.5%，3.4%和0.8%的阳性结节。而合计发现的36例肺癌中，低剂量CT检测出32例，显著高于其他两种方法(各8例)，该项目率先在志愿参加者中提示低剂量CT能够提高肺癌检出率。此后的1996至1998年间[4]，日本又利用移动筛查车对社区实际人群进行了上述三种方法的筛查，5 480名居民中检出的63例肺癌(低剂量CT发现57例)其十年生存率达86.2%，高于一般人群，从生存角度上初步提示出低剂量CT的筛查效能。在上述基础上，日本作了进一步推广筛查，Hitachi地区的25 385名居民体检者截至2015年报道[5]，累计通过低剂量CT检出210例肺癌(Ⅰ期比例高达91.0%)；人群的扩大也使得研究者意识到应根据性别、吸烟情况选择合适的筛查人群以提高检出率。此后，日本低剂量CT筛查在全国范围内成为自愿行为，2009年对全国127 897名低剂量CT筛查者的调查显示肺癌检出率为152.5/10万[5]。

2. 北美洲: 美国于1993年至2001年间，开展了一项涉及154 901人的前列腺癌-肺癌-结直肠癌-宫颈癌联合筛查大规模随机试验(PLCO)[6]，尽管结果显示胸部X线筛查和常规人群在肺癌死亡、甚至肺癌分期上均无显著差别，但该研究为美国甚至世界后续的肺癌筛查项目的开展提供了宝贵的人群特征、依从性和生存率等资料。与此同时，最早的低剂量CT研究——早期肺癌行动项目(ELCAP)进行了小规模探索[7]，于1993年至1998年纳入1 000名60岁以上吸烟者，对其同时进行胸片和低剂量CT检查。基线调查中，低剂量CT检出的非钙化结节是传统方法的3倍(23%vs. 7%)，检出肺癌是传统的4倍(2.7%vs. 0.7%)，Ⅰ期肺癌是传统的6倍(2.3%vs. 0.4%)；在后续的每年一次的复查中[8]，低剂量CT进一步查出7例肺癌，与同期日本的研究结果一致。在该项目中，研究者明确指出结节阳性者中存在较多非肺癌人群(基线88.4%)(被称为“假阳性”)，但认为大多可以通过非活检诊断方式被排除(随访中仅对一例无病者错误地进行了活组织检查)；且每年一次的间隔可有效减少因症状出现而引发的临时诊断。之后，美国Mayo医学中心也报道了1999年至2004年对1 520名吸烟者的筛查结果(共发现66例肺癌)[9]，但其提出的50%的肺癌期次前移假设未得到数据支持。

2000年起，美国进一步通过3 318人的预实验(称LSS)证实了开展低剂量CT大规模随机对照试验的可行性[10]，进而在2002年开启了产生深远影响的美国国家肺癌筛查试验(NLST)研究[11]：33个中心的53 454名受试者被随机分配至低剂量CT组(26 722名)和胸片检查组(26 732名)进行三轮年度肺癌筛查。随访至2009年的结果显示，低剂量CT组肺癌死亡率为247/10万，相对胸片组(309/10万)降低了20.0%，并降低了6.7%的全死因死亡，是肺癌筛查有史以来第一次以死亡为结局得出的阳性结果。对该研究的进一步分析显示[12]，占20%的低危人群出现的肺癌仅占可预防肺癌死亡的1%，充分提示有必要进一步锁定高危人群以提高低剂量CT筛查肺癌的成本效益。

加拿大也于2009年发表了其在该领域的经验[13]。3 352名吸烟者经低剂量CT检出64例肺癌，但其代价为有18例被错误推荐进行了穿刺性检查。

3. 欧洲: 作为低剂量CT肺癌筛查研究的热土，欧洲有多项随机对照研究结果将在近一两年内陆续公布。其中，德国是欧洲开展相关研究较早的国家。其1995年至1999年对817名吸烟者进行的每年一次的低剂量CT独立筛查中[14]，共发现18例肺癌；然而有5人因漏检而发展为中晚期肺癌，首次提示需要重新考虑筛查间隔的设定问题。2007年开始的肺癌筛查干预研究(LUSI)中[15]，相对2 023名空白对照人群中自然发现的32例肺癌，低剂量CT从2 029人中共发现62例肺癌；死亡结局方面，筛查组的全死因死亡率较对照组在第三年开始出现下降趋势[16]，但能否形成显著差异仍需进一步观察。此外，该依从性极高的研究观察到一些筛查参数的显著变化：首轮20%的复查率(筛查怀疑肺癌者进一步检查的比例)在此后的2～4轮随检中降至2%～4%；Ⅱ级以上肺癌比例也由基线的0.25%降至第4轮中的0.06%，而对照组则一直保持在0.20%～0.40%水平。

欧洲南部的意大利在此项目方面经验丰富。2000年开始对1 035名吸烟者进行的长达7年的肺癌筛查，首次引入正电子发射扫描设备(PET)作为后续诊断方式。10年随访结果[17]筛查者死亡率低于常规人群预期值(745/10万人年vs. 1 189/10万人年)。在此及另一项5 201人的观察性研究[18]基础上，2005年该研究团队发起了称为多中心意大利肺部检查研究(MILD)的随机对照研究[19]。MILD将参与人群分成三组，1 190人及1 186人分别接受每年及每两年一次的低剂量CT检查，其余1 723人作为对照。随诊一直持续到2011年，通过筛查共发现49例肺癌(年检及隔年组分别为29例和20例)。而肺癌五年累积发病率在三组中分别为每620/10万、457/10万和311/10万，肺癌死亡率分别为每216/10万，109/10万和109/10万。研究中低剂量CT检出了更多的肺癌，但却并没有得到低剂量CT降低肺癌死亡的证据，提示筛查的实际效能仍有待进一步研究。与此结果极为类似，意大利的另一支研究团队在2001年开始的DANTE随机对照试验中[20]，2472名男性吸烟者均接受了基线的胸片和痰细胞检查，随机分组后1276名受试者接受每年一次的低剂量CT检查。截止2015年报道，与1 196名的对照组相比虽同样更多地检查了肺癌，并有更多的Ⅰ期比例，但肺癌死亡率也几乎等同[21]。最近，2007年佛罗伦萨研究者开展的ITALUNG随机对照研究[22]，已从1 613人中经低剂量CT发现了20例肺癌，但能否在死亡结局上成为意大利的首个阳性报道仍有待观察。

2003年发起荷兰-比利时随机肺癌筛查试验(荷兰语NELSON)是继美国NLST之后最受期待的研究，共7 557名受试者接受了初期低剂量CT的筛查，并于设定后1年、2年、4年和6年时进行随诊检查，观察10年后看能否相对空白对照组降低25%的肺癌死亡。与既往研究不同的特点在于，NELSON使用了三维重建技术，引入体积而非直径作为结果判断依据，并在对随访结果的判读中，引入体积倍增时间作为参考。在前两轮的筛查中[23]，低剂量CT组基线发现70例肺癌，随诊发现54例肺癌。该研究周期相比其他研究更长，纳入人群仅次于NLST，最终的随访结果将于2016年公布。

欧洲的其他国家中，西班牙于2001年至2004年开展了一项观察性研究[24]，法国的Depiscan随机对照研究为其称为GrandDepiscan的正式研究进行了预实验[25]。在丹麦，另一项较大规模随机对照的研究——丹麦肺癌筛查试验(DLCST)于2004年启动，五年后4 104名吸烟者在筛查组和对照组分别诊断肺癌69例和24例，而肺癌死亡人数分别为15例和11例[26]。在欧洲和世界的研究热潮中，英国也于2011年发布了其命名为英国肺筛查(UKLS)的研究计划，研究将分成为期14个月的4 000人预实验和为期10年的32 000人正式试验，目前项目已完成纳入工作。

4. 中国: 陕西省人民医院[27]、中国医学科学院肿瘤医院[28]、解放军总医院[29]分别在3 005、4 690、35 686名低剂量CT检查者中发现34例、26例和51例肺癌患者。珠海市的肺癌筛查工作在2003年与I-ELCAP项目合作前后，分别检出36、34例肺癌(检出率1%)，其5年生存率从75.2%上升至95.1%[30]。2012年开始的城市癌症早诊早治项目中，肺癌筛查列为重大公共卫生服务项目之一，在15个省市近50家三甲医院率先进行，拉开了中国国家级肺癌筛查工作序幕。

5. 国际合作: 此前介绍的ELCAP项目逐渐扩大为12个机构参与的纽约ELCAP项目[31]，并于2000年发展成为多国合作肺癌筛查科研、实践项目，称为国际早期肺癌行动项目(I-ELCAP)，目前包括中国在内共有8个参与国。其中研究者将纽约筛查队列与两项非筛查队列相比，肺癌死亡率于筛查4年后分别下降了36%和64%；且随着筛查的结束，9年后人群肺癌死亡率又趋于相同[32]，有力地显示了干预的效果。除此之外，欧美于2001年建立了螺旋CT合作组织，以利于不同国家开展的项目结果能够更好的合并，并于2005年共同发布了“利物浦2005宣言”。欧洲几大随机对照试验也建立了相关合作机制，以从设计角度利于筛查结果的合并和推论，将其总称为EUCT研究[33]。

二、肺癌筛查的主要问题分析

1. 假阳性和过度诊断: 假阳性是低剂量CT筛查肺癌普遍而突出的问题，筛查项目普遍高于90%的结节阳性者并非肺癌。假阳性结果及其引起的焦虑心态会造成大量的不必要检查(如更多的辐射暴露和诊断性穿刺)，并增加医疗支出，降低筛查成本效益。基于此，即将进行的UKLS项目增加了相关预案，一方面严格制定评价标准，一方面准备对阳性人群安排相应的心理辅导。此外，部分患者在真正发展为致命的肺癌之前可能死于其他疾病，筛查可引发对这部分人群的过度诊断，造成不必要的医疗行为，引发并发症甚至导致提前死亡，在纳入受试者时应充分加以考虑。

2. 如何选择高危人群: 早期研究没有人群限制，筛查效益较低。之后各国分别通过年龄及吸烟选取高危人群进行筛查，但由于人口、疾病特征不同，在此方面无统一标准。年龄设置上，需考虑患病率、过度诊断及不同病理类型肺癌高发年龄等因素。吸烟方面，对重度吸烟者进行筛查是国际共同惯例，而我国医学科学院肿瘤医院的研究表明[28]：非吸烟和被动吸烟者在检出肺癌中也占有很大比例(65.4%)，忽视这部分人群不符合筛查初衷。近年来，高危人群选择条件也不断拓展，英国UKLS中综合多方面因素(年龄、性别、烟草暴露程度、肺炎史、肿瘤史、家族史、石棉暴露史)进行危险人群的综合定义；我国医学科学院考虑先使用肺癌标记物进行初筛后再进行筛查，为高危人群选择提供了新的思路和方式。

3. 如何界定筛查阳性结果: 低剂量CT图像表现复杂多样，诊断界值设置的标准显著影响检出率、复查率等效益指标。如何根据结节特征及其随访中的变化合理设置良恶性鉴别标准，涉及检出肺癌能力和减少误诊率之间的权衡[34]，是筛查项目中影像阅片上的难题。研究者对MILD研究对象进行miRNA 标记物和低剂量CT联合检查，是突破影像领域，从新的角度对提高筛查准确性的有效尝试[35]。

4. 如何确定随诊间隔: 初次筛查相当于患病率调查，研究表明后续随诊仍可发现恶性结节的显著变化和新发肺癌，使人群处在持续的疾病监测中。而随诊间隔的设定是肺癌监测的一个重要影响因素：过于密集增加辐射暴露的累计风险和筛查成本，而过于稀疏的间隔也可能误使部分上一阶段筛查没有及时发现的早期病例在间隔内发展为难以治疗的晚期阶段[14]，丧失筛查意义。研究普遍将间隔设置为一年，该时间对于不同类型肺癌的适用性仍有待进一步验证。

5. 能否提供有效的后期确诊方式和治疗措施: 国际I-ELCAP项目明确指出，筛查后续的诊疗方案应随着知识和技术的发展不断优化[32]。欧洲后期纳入了PET成像仪器进行诊断，并表明其在此方面有很好的灵敏度[17,23]。但发展中国家很难将昂贵的PET检查纳入肺癌筛查流程，确诊肺癌时仍更多地依赖于有创检查。因此，在低剂量CT结果和有创操作之间构建起更为合理有效的规范检查流程也成为一个重要的实施问题。治疗措施方面，早期肺癌诊治生存率显著提高的ELCAP报道及筛查能降低肺癌死亡的NLST结果均源于美国，其他国家已有的随机对照试验，但死亡结局差异尚不明显。发展中国家的肺癌治疗水平和人群支付能力能否实现筛查目标这一问题尚未解决。需要明确的是，发现肺癌并非筛查的终结，能够延长生存及降低死亡才能使人群最终受益，而有效的治疗是连接二者的必经之路。

6. 成本问题: 作为最重大的肿瘤诊治成本负担，肺癌是目前唯一没有列入常规筛查行列的最致命性肿瘤[36]。除技术因素外，还在于其相对复杂的诊治过程和昂贵的成本。如同MILD研究结果[19]，筛查起步时可以造成短时间内肺癌发病率的明显升高，引发诊疗费用的迅速增长。因此，大规模肺癌筛查开展之前，应对成本效益及费用支付方案做出充分的评估和设计。

7. 辐射风险: 低剂量CT仍存在潜在的辐射致癌风险。虽然目前没有证据显示肺癌筛查中低剂量CT引起肿瘤发病增高，但当筛查成为常规时，人群的连续多年筛查的累计风险仍不可不考虑。低剂量CT的人体辐射风险评估缺乏现实可能性，筛查开展前缺乏该部分的研究论证增添了一定的决策风险。

8. 筛查研究的结果偏倚: 肺癌筛查相当于前置了诊断时机，以期在因症状就诊之前就给予有效的治疗。然而，筛查多大程度改变了患者的自然病史，还是仅仅将这部分领先了的诊断时间误认为是延长了的肿瘤生存时间，即领先时间偏倚。病理上，腺癌(尤其是细支气管肺泡癌)相对其他肿瘤生长缓慢，更有可能在筛查中发现，而小细胞等肺癌病程迅速，往往因症状就诊，病程长短偏倚即两类肿瘤生存时间差别形成筛查延长生存的假象。忽视这两种偏倚将错误地高估筛查本身的效能。随机对照研究中肺癌死亡率指标不受二者的影响，因而需要更多的该类研究进行评价。

虽然国际和国内开展了一系列的观察及试验研究，但低剂量CT筛查在降低肺癌死亡效力、实施中的技术和现实成本等方面仍有很多问题需要进一步探索和解决。在吸收和借鉴国内外项目经验的基础上，我国相关领域研究应进一步加强，以更好地适应我国人群和国情特点，为未来肺癌筛查在大范围人群中的推广做好准备。

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(本文编辑：王亚南)

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(收稿日期：2015-03-16)

中图法分类号：R743，R563

文献标识码：A

通讯作者：姜晶梅，Email: jingmeijiang@ibms.pumc.edu.cn

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.023