抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎三例报告并文献复习

李华 崔应麟 杨敏华 高峰

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎三例报告并文献复习

李华 崔应麟 杨敏华 高峰

目的 分析抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR)脑炎的临床特点，提高临床医生对抗NMDAR脑炎的认识。方法 回顾性分析3例抗NMDAR脑炎患者的临床资料，并结合文献总结分析其临床特点。结果 3例患者均有上呼吸道感染的前驱症状，主要临床表现为典型的精神症状、口-面-舌不自主运动、持续性癫痫，NMDAR抗体检测均阳性，给予免疫治疗后症状好转。结论 早期诊断并积极治疗是改善抗NMDAR受体脑炎预后的关键。

受体，N-甲基-D-天冬氨酸；脑炎；边缘叶脑炎

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDAR)脑炎是由抗NMDAR抗体介导的，主要侵犯边缘系统的一种新型自身免疫性脑炎，多发生于青年女性，儿童和男性少见，男女比约为1∶3，其临床表现复杂，易导致漏诊或误诊。尽早明确诊断、及时免疫治疗对本病的预后有重要意义。本文报告作者医院收治的3例经血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测确诊的抗NMDAR脑炎患者的临床资料，并结合文献进行讨论，以期提高临床医师对抗NMDAR脑炎的认识。

1 病例报告

病例1：女，29岁，以“头晕、头痛40 d，加重伴意识障碍1个月” 于2013-02-25入院。40 d前无明显诱因出现头晕、头痛，伴视物旋转，恶心、呕吐，闭目后缓解；头痛以双侧颞部持续性胀痛为主，疼痛剧烈致患者难以忍受；发热，最高体温38.9℃，体温升高时头痛加重、全身乏力、肌肉酸痛，无咳嗽、咳痰、盗汗、寒战等症状。曾在当地诊所就诊，行腰穿检查脑脊液结果示压力320 mmH2O，脑MRI检查结果未见异常。按“病毒性脑炎”治疗(具体治疗不详)，疗效差。患者病情持续加重，意识丧失，间断抽搐，自主呼吸微弱，给予气管插管呼吸机辅助呼吸，后行气管切开术。遂转诊至作者医院。入院查体：体温36.8℃。意识模糊，高级智能活动查体不配合。双侧瞳孔等大等圆，直径约为2.0 mm，对光反射灵敏。四肢肌力查体不配合，肌张力减低，腱反射(+)，双侧巴宾斯基征(-)。脑脊液检查：压力140 mmH2O，葡萄糖6.25 mmol/L、乳酸脱氢酶129 U/L、氯126 mmol/L、蛋白定量487 mg/L、腺苷脱氨酶4.2 U/L、有核细胞计数5.0×106/L、单个核细胞与多个核细胞比为4∶6。脑脊液病毒抗体阴性。复查脑MRI结果见图1。血清和脑脊液抗NMDAR抗体呈阳性。拟诊抗NMDAR受体脑炎。给予糖皮质激素、抗癫痫等治疗，并加用免疫球蛋白治疗(15 g/d，5 d后改为1周1次、3周后改为1个月1次，连用2个月)。住院期间查胸腹部CT、彩色超声(部位包括消化系统、泌尿系统、妇科)检查未见肿瘤。经治疗，患者意识逐渐转清，康复治疗3个月后出院。2个月后随访，患者遗留记忆力下降、肢体运动障碍。

图1 例1患者脑MRI FLARI像示右侧海马、双侧岛叶斑片高信号(A)，右侧颞叶内侧高信号(B)
图2 例2患者脑MRI T1像示两侧脑室周围皮层下白质脱髓鞘，右枕部头皮下脂肪瘤

病例2：男，52岁，以“间断发热1周，加重伴意识模糊、抽搐11 h”于2014-10-12入院。1周前受凉后出现头痛，发热，体温38.0℃～39.5℃，在当地诊所按“上呼吸道感染”治疗(具体治疗不详)，疗效差。后出现幻听，幻视，易激惹，颜面、双下肢水肿，失眠。当地医院按“精神障碍、病毒性脑炎”治疗，疗效差。11 h前患者开始出现发热，意识模糊，双上肢抽搐，小便失禁症状，遂就诊作者医院。入院查体：体温37.5℃。意识不清，对答不切题。高级智能活动减退。双侧瞳孔等大等圆，直径约为2.0 mm，对光反射迟钝，旋转性眼震。双下肢肌力3+级、肌张力减低，腱反射(+)。脑脊液检查：压力350 mmH2O，葡萄糖4.47 mmol/L、乳酸脱氢酶22 U/L、氯118.4 mmol/L、蛋白定量595 mg/L、腺苷脱氨酶2.5 U/L、有核细胞计数210.0×106/L、单个核细胞与多个核细胞比为4∶6。脑脊液病毒抗体阴性。头颅MRI检查结果见图2。初诊为病毒性脑炎，给予更昔洛韦、甲泼尼龙等药物治疗。患者意识障碍、抽搐等症状持续加重，出现口-面-舌及右上肢不自主运动，出现氧合下降、通气功能障碍，给予气管插管，后行气管切开术。检查血清和脑脊液抗NMDAR抗体，结果呈强阳性。确诊为抗NMDAR受体脑炎，在原治疗基础上加用人免疫球蛋白20 g/d(用法同病例1)，环磷酰胺800 mg/周(连用4周)。住院期间查胸腹部CT、彩色超声(包括消化系统、泌尿系统、腹腔及生殖系统)检查未见肿瘤。经治疗，患者意识转清，抽搐、口-面-舌及右上肢不自主运动缓解。1个月后随访，患者遗留认知功能障碍。

病例3：男，20岁，以“发热1周，阵发性抽搐3 d，加重半小时”于2015-01-22入院。1周前无明显诱因出现发热，体温最高达39.0℃，在当地诊所口服退热药物后体温恢复正常。3 d前进出冷库后出现双上肢抽搐、头项强直，发作时意识清楚，无发热、头晕、头痛、恶心、呕吐、口吐涎沫、二便失禁等。上述症状反复发作，每次持续10余分钟后可自行缓解，每天发作3～4次，发作不定时，未予重视及治疗。半小时前上述症状再发并出现意识模糊，大汗，言语不利，口-面-舌不自主抽动，双上肢强直性抽搐，遂就诊于作者医院。查体：体温36.3℃。意识模糊，不完全运动性失语。指令性动作不能完成。双侧瞳孔等大，直径约为2.0 mm，对光反射迟钝，双上肢肌张力增高，腱反射(+++)。脑脊液检查：压力290 mmH2O，葡萄糖4.5mmol/ L、乳酸脱氢酶132 U/L、氯127 mmol/ L、蛋白定量296 mg/L、腺苷脱氨酶2.7 U/L、有核细胞计数10×106/L、单个核细胞与多个核细胞比为4∶6。脑脊液病毒抗体阴性。脑MRI检查示：左侧额颞顶枕叶多发斑点、片状高信号。查血清和脑脊液抗NMDAR抗体，结果呈强阳性。诊断为抗NMDAR受体脑炎，给予糖皮质激素、抗癫痫、人免疫球蛋白15 g/d(连用5 d)等治疗。住院期间查胸腹部CT、彩色超声(包括消化系统、泌尿系统、生殖系统)检查未见异常。经治疗患者意识转清，口-面-舌不自主抽动、言语不利、抽搐等症状消失。

2 讨论

抗NMDAR脑炎由Vitaliani等[1]于2005年首次报道。 Dalmau等[2]于2007年首次命名。其临床表现以精神异常、意识障碍、癫痫、口-面-舌不自主运动、通气不足和自主神经功能紊乱为突出症状，临床伴或不伴发肿瘤，伴发肿瘤者以畸胎瘤最为常见，尤其多见于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性患者。此3例患者临床诊治过程中均未发现肿瘤。3例患者前期均有发热症状；例2患者出现幻觉、错觉等精神症状；例2、3患者有口-面-舌不自主运动；例1、2患者出现低通气综合征；3例均逐渐出现意识障碍、认知功能下降、癫痫症状。这与既往报道的病例临床表现一致[3]。Viaccoz等[5]，Tiulaer等[6]报道以癫痫发作及口-面-舌不自主运动为主要表现的抗NMDAR脑炎以男性居多，且以部分性癫痫发作多见。本组2例患者均为男性，出现癫痫及典型口-面-舌不自主运动，其后经抗NMDAR抗体检测阳性，确诊为抗NMDAR脑炎。故提示对于临床上出现精神障碍、癫痫发作、口-面-舌不自主运动的男性患者，应尽早完善相关血清或脑脊液抗NMDAR抗体检测以明确诊断。目前抗NMDAR脑炎发病率并不确切，但随着近年来的深入研究，临床报道的案例逐渐增多，这可能与检测水平的不断提高有关。

抗NMDAR脑炎的诊断目前尚无统一标准。目前主要根据患者血清和脑脊液抗NMDAR抗体、特征性临床表现、头MRI改变及对免疫疗法有效进行诊断。其中血清和脑脊液抗NMDAR抗体阳性特异性最高[7]。此组3例患者血清和脑脊液抗NMDAR抗体均阳性，经免疫治疗后症状明显缓解。抗NMDAR脑炎患者脑脊液常规生化检查无特异性改变，常表现为单核/淋巴细胞增多，轻度或中度的蛋白升高，IgG指数通常升高，或有寡克隆带出现。抗NMDAR脑炎早期脑MRI检查表现无特异性，随着病情的进展，T2WI和扩散加权成像(DWI)可见颞叶内侧异常信号，小脑、皮质、基底节、脑干也呈异常高信号，表现为脱髓鞘改变，通常为短暂性病灶或脑膜轻度强化。本组例1患者双侧海马、岛叶、颞叶内侧等处T2WI、FLARI像异常高信号，例2患者白质脱髓鞘改变，例3患者左侧额颞顶枕叶T2WI多发斑点、片状高信号。3例患者的MRI结果与文献报道基本一致[8]。

由于抗NMDAR脑炎常急性起病, 影像学检查缺乏特异性，早期常与病毒性脑炎混淆。病毒性脑炎亦表现为急性发病，病情进展迅速，病程中出现发热、头痛、呕吐、精神症状、癫痫、意识障碍等症状[4]。对于疾病诊治过程中出现口-面-舌不自主运动，中枢性低通气综合征，对抗病毒治疗效差患者，应考虑抗NMDAR脑炎可能，应及时行血清和脑脊液特异性病原检测，复查头颅MRI，并给予足量糖皮质激素和免疫球蛋白治疗，必要时加用环磷酰胺等免疫抑制。本组例1、2患者早期均按病毒性脑炎予以治疗，但抗病毒治疗效果差，遂行血液和脑脊液抗NMDAR抗体检查，结果呈阳性，最后予以确诊。例3患者发病初期即出现典型口-面-舌不自主运动，确诊和治疗及时，因而预后较好。

早期大剂量应用糖皮质激素和丙种球蛋白常为抗NMDAR的一线治疗药物，且对大部分患者有效，如一线治疗效果不明显，二线治疗(环磷酰胺或利妥昔单抗)常有效[9]。本文3例患者确诊后给予糖皮质激素联合丙种球蛋白治疗，例2患者加用环磷酰胺抗免疫治疗；同时给予对症处理，癫痫发作者给予抗癫痫治疗，有通气功能障碍者给予呼吸机辅助呼吸。经治疗，例3患者出院时临床治愈，例2患者出院1个月后症状改善，逐渐恢复通气功能，遗留轻微运动及认知功能障碍，例1患者出院时临床症状好转，遗留肢体运动功能及认知障碍。

综上所述，对于急性或亚急性起病，有精神行为异常、癫痫发作，尤其合并口-面-舌及肢体不自主运动、中枢性通气功能障碍等特征性临床表现的患者，需考虑抗NMDAR脑炎的可能，并进行血清和脑脊液抗NMDAR抗体检测以明确诊断，及早治疗，改善预后。

[1]Vitaliani R,Mason W,Aces B,et al.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[2]Dalmau J,Tüzün E,Wu HY, et al.Paraneoplastic anti-N-methl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61:25-36.

[3]Dalmau J,Lancaster E,Marinez-ernan-dez E. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[4]Gable MS,Sheriff H,Dalmau J,et al.The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California encephalitis project[J].Clin Inf Dis,2012,54(7):899-904.

[5]Viaccoz A,Desestret V,Ducray F, et al.Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis[J].Neurology,2014,82:556-563.

[6]Tiulaer MJ,Dalmau J.Seizures as first sysmptom of anti-NMDA receptor encephalitis are more Common in men[J].Neurology,2014,82:550-551.

[7]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[8]Nazif TM,Vázquez J,Honig LS,et al.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis:an emerging cause of centrally mediated sinus node dysfunction[J].Europace,2012,14:1188-1194.

[9]Lebas A，Husson B，Didelot A,et al.Expanding spectrum of encephalitis with NMDA receptor antibodies in young children[J].Child Neural,2010，25(6):742-745.

(本文编辑：时秋宽)

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: three cases report and review of literature

LIHua,CUIYinglin*,YANGMinhua,GAOFeng.

*DepartmentofNeurology,He’nanTraditionalChineseMedicineHospital,ZhengzhouHe’nan450002,China

CUI Yinglin，Email：cuiyinglin-vip@163.com

Objective To analyze the resistance of anti-N-methyl-D-aspartate receptor(NMDAR) encephalitis,in order to improve the recognition of NMDAR encephalitis among clinical doctors. Methods The clinical data of 3 patients with anti NMDAR encephalitis was retrospective analyzed,the clinical characteristics of NMDAR encephalitis in combination with the laboratory features were summarized and analyzed.Results Three patients had prodromal symptoms of upper respiratory tract infection, typical psychiatric symptoms, involuntary movements of the mouth-face-tongue, persistent seizures, diagnosed by NMDAR detection, the symptoms improved after administration of immunotherapy.Conclusions The accurate diagnosis as early as possible and active therapy were the key of prognosis improvment in patients with NMDAR encephalitis.

receptors，N-methyl-D-aspartate; encephalitis；limbic encephalitis

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.04.011

450002 河南省中医院急诊科(李华、杨敏华)，脑病科(崔应麟)；450052 河南省医药科学研究院神经免疫学研究室(高峰)

崔应麟，Email：cuiyinglin-vip@163.com

R512.3

A

1006-2963 (2015)04-0273-03

2015-03-19)