胃癌患者术前新辅助化疗应用观察

高皓阳，王静

(汶上县人民医院，山东汶上272501)

胃癌是一种常见恶性肿瘤，根治术治疗早期胃癌后5年生存率在90%以上。大多数临床所见者为进展期胃癌，治疗时单纯采用手术效果并不理想，有50%～60%的胃癌通常在2 a之内出现复发和转移，其5年总生存率为15% ～20%。研究［1］发现，术前新辅助化疗能提高进展期胃癌患者的手术治疗疗效。2010年9月～2014年10月，我们在胃癌患者术前应用新辅助化疗，取得良好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择汶上县人民医院收治的进展期胃癌患者62例，术前均经病理学证实，且从未经抗肿瘤治疗，无肝脏、肺脏、脑、骨等器官远处转移。所有患者随机分为观察组及对照组。观察组31例，男19例，女12例;年龄 45～73(57.2±8.1)岁;对照组31例，男21例，女10例;年龄47～75(58.5±8.7)岁。所有治疗均征得患者及家属同意，并经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 观察组手术前先行新辅助化疗，采用FOLFOX新辅助化疗方案，第1天静滴奥沙利铂2 h，90 mg/m2;第 1、2、3 天同时静滴亚叶酸钙 2 h，200 mg/m2;第1、2天静注5-氟尿嘧啶400 mg/m2，后续持续静脉以600 mg/m2静滴，22 h，2周为1个疗程，共2个疗程。然后进行胃癌D2根治术，手术结束后再进行4个疗程化疗。对照组先进行手术治疗，然后进行6个疗程化疗。

1.3 新辅助化疗效果评价 疗效评价标准，分为完全缓解(CR，所有靶病灶消失)、部分缓解(PR，靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%)、稳定(SD，介于部分缓解和疾病进展之间)及进展(PD，靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶)，有效率指完全缓解率+部分缓解率。

1.4 血清CA72-4、VEGF检测 清晨空腹抽取静脉血3 mL，静置30 min，以2 000 r/min离心15 min分离血清，将其吸取后放入 Ependoff管中，置于－20℃冰箱保存备检。酶联免疫吸附法测定CA72-4和VEGF，操作按试剂盒说明书进行。

1.5 统计学方法 采用SPSS 11.5统计软件。计数资料比较应用χ2检验;计量资料以±s表示，组间比较应用t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

观察组新辅助化疗后CR 2例，PR 13例，SD 15例，PD 1例，总有效率为48.4%。观察组R0切除率、D2淋巴结清扫率分别为 87.1%(27/31)、80.6%(25/31)，对照组分别为 64.5%(20/31)、58.1%(18/31)，两组比较，P 均 ＜0.05。两组治疗前后血清CA72-4、VEGF水平比较见表1。

表1 两组治疗前后血清CA72-4、VEGF水平比较(±s)

表1 两组治疗前后血清CA72-4、VEGF水平比较(±s)

注:与同组治疗前比较，*P ＜0.01;与对照组比较，△P ＜0.01。

组别 n CA72-4(ng/mL) VEGF(pg/mL)观察组31治疗前 47.2 ±13.1 429.7 ±54.6治疗后 9.5± 3.2＊△ 172.5±16.3＊△对照组 31治疗前 46.9 ±12.2 432.4 ±56.1治疗后 19.5 ± 6.1* 63.4 ±26.9*

3 讨论

目前，胃癌的治疗模式已进入一种新的治疗模式，即不仅仅是单一的手术，而是围手术期治疗加规范化手术的模式。在胃癌治疗中，这样两个共识已经初步达成，即生物学意义上的根治单纯采用外科手术无法达到;胃癌患者如果没有出现远处转移，相较未手术患者，姑息治疗的效果更好。那么，如何提高手术切除率，尤其是根治性切除率成为改善胃癌患者愈后的目标［2］。以往，对于进展期胃癌患者，在根治性手术基础上加用术后化疗并未得到满意的效果。胃癌是化疗相对敏感的消化道肿瘤，围术期化疗治疗胃癌的已不再处于从属地位，而是一项等同于手术的重要治疗措施［3］。

资料［4～6］表明，术前新辅助化疗的反应是胃癌治愈性切除的惟一影响因素。美国Freie于1982年最早提出新辅助化疗方案，主要开始用于头颈部癌、骨肿瘤及乳腺癌的治疗，其可以作为综合治疗的一部分。1989年Wilke等首先报道了在胃癌中新辅助化疗的应用，随之越来越多的人们注意到胃癌的新辅助化疗。2006年英国医学研究委员会进行了Ⅲ期临床试验，胃癌及食管下段肿瘤采用新辅助化疗后，胃癌患者R0切除率及患者5年生存率明显延长［7］。新辅助化疗用于胃癌后可以减小肿瘤的负荷，原发肿瘤的分期被降低，防止或延缓转移发生，手术切除的可能性及根治度得到增加，为术后化疗方案的选择提供依据［8］;游离的癌细胞在术前化疗可被杀伤，抑制其生物活性，使其不易种植繁衍，中晚期患者手术后种植转移的危险不仅可降低，医源性种植的可能性也可减少，手术尚未破坏肿瘤血管，化疗效果可被增强［9］。我们采用 FOLFOX方案，奥沙利铂是第3代铂族金属抗肿瘤药物，同样有效对5-氟尿嘧啶及顺铂耐药的肿瘤细胞，不产生与顺铂、卡铂的交叉耐药性，并且与顺铂相比无肾毒性，消化道反应轻，不需要水化［10］。5-氟尿嘧啶是最为常用的胃肠道肿瘤化疗药物，为细胞周期特异性药物，可以杀伤各期增殖细胞，对胃癌的有效率单药在21%左右，半衰期较短，其代谢速度快，并且有很大的个体差异［11］。亚叶酸钙是5-氟尿嘧啶的生化调节剂，氟尿嘧啶脱氧核苷酸与胸苷酸合成酶合成在其与5-氟尿嘧啶合用后更加稳定，5-氟尿嘧啶的疗效被大大提高。本研究显示，观察组化疗后总有效率为48.4%，R0切除率及D2淋巴结清扫率均高于对照组，表明新辅助化疗疗效确切，可以提高手术效果。

CA为一系列肿瘤相关抗原，是细胞膜上的大分子糖蛋白，其中CA72-4为大分子质量黏蛋白类癌胚胎抗原，不存在于良性肿瘤和渗出液或正常人的组织内，主要存在于胰腺癌、胃癌、结肠癌等肿瘤中。CA72-4水平还与肿瘤直径有关，在检测残余肿瘤时检测血清CA72-4水平很有作用，胃癌术后监测CA72-4水平对早期发现胃癌复发很有帮助［12］。也有研究显示，CA72-4与胃癌患者肿瘤分期、浆膜受累、腹膜受累、肝转移和术后生存期缩短相关［13］。在血管的生成中VEGF扮演了重要的角色，其具有肝素样结合活性的糖蛋白，相对分子质量为34 000～46 000，作为一种促血管内皮生长因子，目前公认对基质血管形成有重要影响，机体内VEGF活性增高，具有促进新生血管形成及生长的作用［14］。内皮细胞的有丝分裂及迁移通过VEGF而得到增加，可以对细胞外基质进行重塑和血管的通透性被增加，病理性血管的生成以此得到调节［15］。并且VEGF帮助肿瘤细胞的脱落，促使肿瘤细胞分泌各种蛋白酶进入血液循环，从而促使肿瘤细胞向远处转移［16］。本研究显示，两组治疗后 CA72-4、VEGF水平均较治疗前下降，观察组治疗后CA72-4、VEGF水平均较对照组治疗后降低。表明采用新辅助化疗后胃癌患者血清CA72-4和VEGF降低更加明显。

［1］Oh SY，Kwon HC，Seo BG，et al.A phaseⅡ study of oxaliplatin with low dose leueovorin and bolus an d continuous infusion 5-fluomuracil(modified FOLFOX-4)as first line therapy for patients with advanced gastric cancer［J］.Acta Oncol，2007，46(2):336-341.

［2］李保林，解晨昊，张铭录，等.27例局部晚期胃癌行FOLFOX方案新辅助化疗的临床观察［J］.临床医药实践，2011，20(10):754-756.

［3］Foukakis T，Ltmdell L，Gubunski M，et al.Advances in the trestment of pantients with gastric adenocarcinoma［J］.Acta Oncol，2007，46(3):277-285.

［4］Liu ZF，Guo QS，Zhang XQ，et al.Biweekly oxaliplatin in combination with continuous infusional 5-fluomuracil and leucovorin(modified FOLFOX-4 regimen)as first-line chemotherapy for elderly patients with advanced gastric cancer［J］.Am J Clin Oncol，2008，31(8):259-263.

［5］Luo HY，Xu RH，Zhang L，et al.A pilot study of oxaliplatin，flu-orollracil and folinic acid(FOLFOX-6)as first-line chemotherapy in advan ced or recurrent gas tric cancer［J］.Chemotherapy，2008，54(4):228-235.

［6］Zhao JG，Qiu F，Xiong JP，et al.A phaseⅡ study of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in elderly patients with advanced gas tric［J］.Cancer Anticancer Drugs，2009，20(5):281-286.

［7］Cunningham D，Allum WH，Stenning SP，et al.Pefioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesopha-geal cancer［J］.N Engl J Med，2006，355(1):11-21.

［8］Okines AF，Norman AR，MaCloud P，et al.Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials:evaluating capecitabine based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophagogastric cancer［J］.Ann Oncol，2009，20(9):1529-1534.

［9］刘海忠，王天飞，韩东海，等.替吉奥联合奥沙利铂在进展期胃癌新辅助化疗中的效果［J］.现代实用医学，2012，24(2):178-180.

［10］张英辉.奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期胃癌临床观察［J］.中国基层医药，2012，19(19):2883.

［11］贺梁，南琳，史衍辉，等.中晚期胃癌术前新辅助化疗92例分析［J］.临床外科杂志，2008，16(9):600.

［12］Gaspar MJ，Arribas I，Coca MC，et al.Prognostic value of carcinoembryonic antigen，CAL9-9 and CA72-4 in gastric carcinoma［J］.Tumor Biol，2007，22(5):318-322.

［13］Bando E，Yonemura Y，Tabesbita Y，et al.Intraoperativelavage for cytological examination in 1297 patients with gastric carcinoma［J］.Am J Surg，2009，178(3):256-262.

［14］Ho QT，Kuo CJ.Vascular endothelial growth factor:biology and therapeutic applications［J］.Int J Biochem Cell Biol，2007，39(7-8):1349-1357.

［15］Aggarwal C，Somaiah N，Simon G.Antiangiogenic agents in the management of non-small cell lung cancer:where do we stand now and where are we headed［J］.Cancer Biol Ther，2012，13(5):247-263.

［16］赵海滨，吴国忠，徐桂芳，等.胃癌组织中 VEGF-C、VEGF-D、MMP-9的表达变化及意义［J］.山东医药，2009，49(50):18-19.