肉毒素用于乳房假体植入术的研究进展



·综述·

肉毒素用于乳房假体植入术的研究进展

曹成铉

(复旦大学附属中山医院整形外科，上海200032)

Research Progress of Botulinum Toxin in Breast Prosthesis Implantation

CaoChengxuan

DepartmentofPlasticSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032，China

目前，乳房假体植入术已成为整形外科的常规术式，其安全性、疗效已得到广泛认可。乳房假体植入术可用于改善女性躯体形态，达到美体效果；此外，也被用于乳癌根治术后的一期或二期乳房重建，通过恢复生理结构，减小手术对患者造成的心理打击，提高患者的生存质量。然而，乳房假体植入术亦存在多种并发症，轻者术后慢性疼痛、包膜挛缩、假体移位等，严重者则假体破裂、感染。这些并发症降低了患者对手术的满意度及生活质量，亦是对术者的挑战。

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是肉毒梭状芽孢杆菌(Clostridium botulinum)产生的一种神经毒素。作为SNAP-25蛋白裂解酶，肉毒素选择性作用于神经肌肉接头，阻止乙酰胆碱释放[1]；通过化学性去神经，阻断肌肉收缩。目前已发现7种免疫血清型不同的BTX，其中A型(BTX-A)和B型(BTX-B)有商品化制剂。BTX自1970年起被用于治疗斜视、眼睑痉挛和局灶性肌力异常后迅速得到关注，应用指征不断扩大，如美国Allergan公司的BTX获FDA批准的指征包括斜视/眼睑痉挛、脑瘫相关性肌张力障碍、膀胱功能障碍、慢性偏头痛等；用于食管失迟缓[2]、肛裂[3]、迟发性运动障碍[4]等虽未获FDA批准，但其安全性、有效性不乏循证医学证据支持。

BTX在乳房假体植入术中的应用是近年来研究的热点。除通过抑制神经终板递质释放而造成肌肉麻痹外，BTX也可能对痛觉神经回路造成影响，Rosales等[5]则认为BTX可调节肌梭传入冲动。这种多通路的阻断作用为研究者应对乳房假体植入术后患者复杂的心理、生理、形态变化提供了新思路。目前认为，BTX对假体植入术后疼痛控制、包膜挛缩预防和乳房形态维持有益；而BTX对肌皮瓣存活率、肌皮瓣扩张速度等的影响可能成为进一步研究的方向。本文就这些方面逐一进行论述。

1疼痛控制

急慢性疼痛是乳癌根治术后的常见问题[6]；而单纯的乳房假体植入术后疼痛的发生率亦达44%[7]。乳房假体植入术后疼痛可能与多种因素有关，如心因性疼痛、淋巴回流障碍、组织牵拉、神经痛和肌痉挛痛等，以后两者的研究较多。神经痛常表现为持续、钝性、烧灼样疼痛，可能与术中神经损伤有关[8]；肌痉挛痛则颇为剧烈，并伴随肉眼可见的肌肉抽动或假体形态异常[9-10]。目前，对于假体植入术后疼痛，常规的治疗手段是口服镇痛药，该手段虽效果确切，但有胃肠道刺激等不良反应；而有关其他方法如神经阻滞[11]、脉冲电磁场[12]、矫形器[13]、囊袋内灌洗[14]等应用于假体植入术后疼痛的报道较少，存在争议。

近年来，BTX-A的镇痛作用受到了广泛关注。美国Mayo诊所的Winocour等[15]系统回顾了7篇针对胸大肌下假体植入术围术期BTX-A注射效果的研究，均显示BTX-A对缓解术后疼痛有效，且其不良反应在可接受范围内。不过，这些研究的质量不高。2013年Lo等[16]发表的一项随机对照试验未显示BTX对乳房重建术后疼痛有益，可能与样本量较小(23例)有关。BTX通过阻断肌肉收缩，使痉挛的胸大肌或肌皮瓣松弛，从而起到镇痛效果；此外，BTX对感觉神经通路也可能存在独立作用。Filippi等[17]发现，局部注射BTX-A可直接抑制Ia类神经冲动，从而干扰痛觉环路；Borg-Stein等[18]则观察到在痉挛肢体中局部注射BTX，未获注射肌肉的收缩也受到影响。因此，虽然BTX的镇痛机制确切，对多种疼痛的治疗效果也有大量临床证据支持[1]，但对假体植入术后疼痛的控制效果仍待进一步研究，准确判断疼痛原因及预估持续时间可能是在此领域正确应用BTX的前提。此外，BTX的效用存在可逆性，其对疼痛的控制既是优点也是缺点[9]。

2包膜挛缩

包膜挛缩是假体植入术后的常见并发症，可导致乳房形态异常、假体硬化和疼痛。目前应对包膜挛缩的常规手段仍是外科介入，而对以扎鲁司特为代表药物的长期疗效的报道[19]较少。有学者[20]发现，硅假体包膜的形成涉及巨噬细胞、T淋巴细胞、树突状细胞和成纤维细胞等炎性/修复细胞的群集和多种黏附因子、细胞外基质的过表达。这与瘢痕的形成机制有相似之处，都涉及正常组织修复通路的过度活化。早在2006年，Gassner等[21]已证明局部肌内注射BTX-A可促进面部伤口恢复，并使瘢痕淡化。Xiaoxue等[22]发现，BTX-A能够改变成纤维细胞中S100A4、转化生长因子-β1(TGF-β1)、血管内皮生长因子(VEGF)、 基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和血小板衍生生长因子A(PDGFA)基因的表达，提示BTX可能有抑制炎性/增殖反应的作用。Lee等[23]得出了相似结论，并认为干扰TGF-β1信号通路和抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化在上述过程中可能起了主导作用。Xiao等[24]在66名接受乳房假体移植术妇女中进行双乳对照试验，发现术中BTX-A注射侧乳房的Baker分级3、4级者显著少于对照侧，平均包膜厚度亦较薄。

不应忽视的是，假体植入术后包膜形成只是生理性的异物反应，可能对维持假体位置有益，而只有少数接受手术者术后会出现有临床表现的包膜挛缩，具体原因不明。即使BTX可抑制炎性/增殖反应，也不能直接得出BTX可防止假体植入术后包膜挛缩的结论。目前针对这一问题的临床试验仍较少，确切效果有待于进一步研究。此外，由于无法准确预测哪些接受假体植入术者术后会出现包膜挛缩，因此预防性应用BTX带来的附加费用也是影响其推广的重要问题。

3假体形态、位置

变形/移位是乳房假体植入术后的常见问题。Spear等[25]通过回顾40例患者的资料发现，只有22.5%的患者没有发生乳房变形，而15%的患者发生中-重度变形。术后乳房变形/移位与胸大肌收缩牵拉、纤维引带形成、包膜挛缩、假体大小不当及术前乳房基础状态不良、乳癌术后放疗等多种因素有关，目前尚没有很好的处理办法。Figus等[10]发现，背阔肌肌皮瓣重建伴乳房假体植入术后患者中有18.3%(13/71)出现了胸大肌收缩、肌皮瓣抽动，而BTX可显著改善由此带来的乳房变形。Senior等[26]报告1例患者乳房假体植入术后胸大肌胸骨附着点断裂，造成乳房分隔带，后接受了断端连接手术。为避免早期胸大肌收缩引起重建处再次断裂，他们使用了肌内BTX注射，以确保连接端有足够的时间形成瘢痕，从一个有趣的角度探究了BTX在假体植入术后并发症控制方面的应用价值。此外，与传统的神经切除术相比，BTX注射可避免永久去神经导致的肌皮瓣萎缩[27]，但患者可能需要定期维持性注射。尽管如此，BTX注射创伤小、可门诊操作等优点是神经切除术不具备的。除了抑制肌肉收缩，BTX也可能通过阻止包膜挛缩来维持假体形态。尽管目前仍缺乏有力的证据支持，但BTX在此方面的应用为整形外科医师提供了新的方向，值得继续探究。

4肌皮瓣存活率

肌皮瓣技术是乳房重建术不可或缺的组成部分，包括传统的横行腹直肌肌皮瓣(transverse rectus abdominis musculocutaneousflap,TRAM)、背阔肌肌皮瓣[28]，和新兴的穿支皮瓣(deep inferior epigastric perforator，DIEP)[29]。肌皮瓣技术的一个核心问题是如何保障血供，并将缺血/再灌注损伤降到最低。BTX-A可对抗微血管痉挛，被FDA批准用于Raynaud综合征的治疗。与之相符，Fathi等[30]在兔模型中发现，BTX预处理可显著增大微血管吻合处动、静脉管径，降低动脉血栓发生率。Akcal等[31]用鼠模型证明，BTX可被用于肌皮瓣的缺血预适应，并认为这种效果可能与促进P物质和降钙素原相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)释放以及选择性化学去交感神经导致的血管扩张有关。BTX增加皮瓣存活率的效应已被多项基础研究[32-33]证实，但目前还没有临床研究证明这种效应在人体相关手术特别是皮瓣乳房重建术中存在。另外，外科技术的改进和围术期管理的规范化使得乳房假体植入术后皮瓣缺血的发生率降低，而BTX注射对增加乳房假体植入术后皮瓣存活率及降低费用可能有益。

5肌皮瓣扩张

应用组织扩张物的假体植入术常伴有局域皮肤、肌肉牵拉感等不适。缓慢的扩张过程也让患者感到焦虑。BTX在肌皮瓣扩张中或可发挥作用，Duan等[34]发现，BTX可缩小肌皮瓣扩张阻力，加快扩张速度，增加扩张后面积，同时抑制扩张后皮瓣收缩。然而，同一机构的后续研究[35]表明，BTX会造成皮瓣肌肉萎缩，并减少包膜层胶原含量，使皮瓣更薄，这可能对头颈部结构重建有益，但对乳房重建是不利的。目前，BTX在皮瓣技术中的应用尚属探索阶段，更无针对乳房重建术的临床资料，但将BTX用于皮瓣的缺血保护和加速皮瓣扩张具有理论合理性和基础实验支持，或许可成为今后研究的方向。

6小结

硅假体自1962年被Frank Gerow[35]用于临床以来，历经多次大规模调查[36-39]，最终被证明与自身免疫性疾病、癌症、过敏性疾病等均无关系。目前乳房假体植入术已成为整形外科常规术式之一，不仅被用于单纯隆乳，也是乳癌术后、乳房先天性发育不良等乳房再造的重要手段。尽管乳房假体植入术效果确切且无明显长期危害，但术后并发症如疼痛、包膜挛缩、假体变形移位等也不少见。BTX注射作为整形外科的常用手段，近年来在乳房假体植入术后并发症的管理中获得关注。目前，已有研究表明，BTX可控制假体植入术后疼痛，抑制假体包膜形成、挛缩，并通过抑制肌肉收缩等机制维持假体正常形态和位置；也有研究证明，BTX对降低肌皮瓣缺血/再灌注损伤，抑制吻合血管痉挛、血栓形成，加速皮瓣扩张，减轻预扩张皮瓣的慢性收缩等有益，因而提示BTX对使用皮瓣技术的假体植入术或可发挥辅助作用。尽管初期研究显示了令人欣喜的结果，特别是利用动物模型的基础研究证实了将BTX用于假体植入术的可行性，但目前仍缺乏设计合理、样本量大、证据充足的临床研究。此外，现有研究常涉及术中预防性使用BTX，而这种做法带来的额外费用能否影响BTX的应用仍不明确。综上所述，BTX有控制假体植入术后并发症的潜能，值得进一步研究。

参考文献

[1]Wheeler A,Smith HS. Botulinum toxins: mechanisms of action, antinociception and clinical applications[J]. Toxicology, 2013, 306: 124-146.

[2]Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, et al. Intrasphincteric botulinum Toxin for the treatment of achalasia[J]. N Engl J Med, 1995, 332(12): 774-778.

[3]Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, et al. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure[J]. N Engl J Med, 1999, 341(2): 65-69.

[4]Egan ME, Apud J,Wyatt RJ. Treatment of tardive dyskinesia[J]. Schizophr Bul, 1997, 23(4): 583-609.

[5]Rosales RL, Arimura K, Takenaga S,et al. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin-A injection[J]. Muscle Nerve, 1996, 19(4): 488-496.

[6]Chang SH, Mehta V,Langford RM. Acute and chronic pain following breast surgery[J]. Acute Pain, 2009, 11(1): 1-14.

[7]von Sperling ML, Hoimyr H, et al. Persistent pain and sensory changes following cosmetic breast augmentation[J]. Eur J Pain, 2011, 15(3): 328-332.

[8]Ducic I, Zakaria HM, Felder JM, et al. Nerve Injuries in Aesthetic Breast Surgery: Systematic Review and Treatment Options[J]. Aesthet Surg J, 2014, 34(6): 841-856.

[9]Adkinson JM, Miller NF,Murphy RX,etal. Neurectomy for breast reconstruction-related spasms of the pectoralis major muscle[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2014, 67(2): 257-259.

[10]Figus A, Mazzocchi M, Dessy LA, et al. Treatment of muscular contraction deformities with botulinum toxin type A after latissimus dorsi flap and sub-pectoral implant breast reconstruction[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2009, 62(7): 869-875.

[11]Leiman D, Barlow M, Carpin K, et al. Medial and lateral pectoral nerve block with liposomal bupivacaine for the management of postsurgical pain after submuscular breast augmentation[J]. Plast Reconstr Surg Glob Open, 2014, 2(12): e282.

[12]Taylor EM, Hardy KL, Alonso A, et al. Pulsed electromagnetic fields dosing impacts postoperative pain in breast reduction patients[J]. J Surg Res, 2015, 193(1): 504-510.

[13]Ried K, Armstrong S, Sali A,et al. Orthosis reduces breast pain and mechanical forces through natural and augmented breast tissue in women lying prone[J]. Chiropr Man Therap, 2014, 22(1): 2.

[14]McCarthy CM, Pusic AL,Hidalgo DA. Efficacy of pocket irrigation with bupivacaine and ketorolac in breast augmentation: a randomized controlled trial[J]. Ann Plast Surg, 2009, 62(1): 15-17.

[15]Winocour S, Murad MH, Bidgoli-Moghaddam M, et al. A systematic review of the use of Botulinum toxin type A with subpectoral breast implants[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2014, 67(1): 34-41.

[16]Lo KK,Aycock JK. A Blinded Randomized Controlled Trial to Evaluate the Use of Botulinum Toxin for Pain Control in Breast Reconstruction With Tissue Expanders[J]. Ann Plast Surg, 2015, 74(3):281-283.

[17]Filippi GM, Errico P, Santarelli R, et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles[J]. Acta Otolaryngol, 1993, 113(3): 400-404.

[18]Borg-Stein J, Pine ZM, Miller JR,et al. Botulinum toxin for the treatment of spasticity in multiple sclerosis. New observations[J]. Am J Phys Med Rehabil, 1993, 72(6): 364-368.

[19]Mazzocchi M, Dessy LA, Alfano C,et al. Effects of zafirlukast on capsular contracture: long-term results[J]. Int J Immunopathol Pharmacol, 2012, 25(4): 935-944.

[20]Wolfram D, Rainer C, Niederegger H, et al. Cellular and molecular composition of fibrous capsules formed around silicone breast implants with special focus on local immune reactions[J]. J Autoimmun, 2004, 23(1): 81-91.

[21]Gassner HG, Brissett AE, Otley CC, et al. Botulinum toxin to improve facial wound healing: A prospective, blinded, placebo-controlled study[J]. Mayo Clin Proc, 2006, 81(8): 1023-1028.

[22]Xiaoxue W, Xi C,Zhibo X. Effects of botulinum toxin type A on expression of genes in keloid fibroblasts[J]. Aesthet Surg J, 2014, 34(1): 154-159.

[23]Lee SD, Yi MH, Kim DW, Lee Y, et al. The effect of botulinum neurotoxin type A on capsule formation around silicone implants: the in vivo and in vitro study[J]. Int Wound J, 2014, doi: 10.1111.

[24]Xiao Z. Effect of botulinum toxin type A on the capsule around a subpectoral implant for breast augmentation[J]. Aesthetic Plast Surg, 2009, 33(5): 782-783.

[25]Spear SL, Schwartz J, Dayan JH,et al. Outcome assessment of breast distortion following submuscular breast augmentation[J]. Aesthetic Plast Surg, 2009, 33(1): 44-48.

[26]Senior MA,Fourie LR. Botox and the management of pectoral spasm after subpectoral implant insertion[J]. Plast Reconstr Surg, 2000, 106(1): 224-225.

[27]Lee JW,Chang TW. Extended latissimus dorsi musculocutaneous flap for breast reconstruction: experience in Oriental patients[J]. Br J Plast Surg, 1999, 52(5): 365-372.

[28]Kroll SS,Baldwin B. A comparison of outcomes using three different methods of breast reconstruction[J]. Plast Reconstr Surg, 1992, 90(3): 455-462.

[29]Gill PS, Hunt JP, Guerra AB, et al. A 10-year retrospective review of 758 DIEP flaps for breast reconstruction[J]. Plast Reconstr Surg, 2004, 113(4): 1153-1160.

[30]Fathi M, Fathi H, Mazloumi M, et al. Preventive effect of botulinum toxin A in microanastomotic thrombosis: a rabbit model[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2010, 63(10): e720-724.

[31]Akcal A, Sevim KZ, Yesilada A,et al. Comparison of perivascular and intramuscular applied botulinum toxin a pretreatment on muscle flap ischemia-reperfusion injury and chemical delay[J]. J Craniofac Surg, 2013, 24(1): 278-283.

[32]Kucuker I, Tuncer S, Sencan A, et al. The effect of surgical and chemical denervation on ischaemia/reperfusion injury of skeletal muscle[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2012, 65(2): 240-248.

[33]Kim YS, Roh TS, Lee WJ, et al. The effect of botulinum toxin A on skin flap survival in rats[J]. Wound Repair Regen, 2009, 17(3): 411-417.

[34]Duan CW, Bao SW, Xu G,et al. Effect of the botulinum toxin type A on myocutaneous flap expansion in minipigs model[J]. Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi, 2011, 27(1): 31-35.

[35]Berry MG,Davies DM. Breast augmentation: Part I--A review of the silicone prosthesis[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2010, 63(11): 1761-1768.

[36]Sanchez-Guerrero J, Colditz GA, Karlson EW, Hunter DJ, et al. Silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases and symptoms[J]. N Engl J Med, 1995, 332(25): 1666-1670.

[37]Brinton LA, Malone KE, Coates RJ, et al. Breast enlargement and reduction: results from a breast cancer case-control study[J]. Plast Reconstr Surg, 1996, 97(2): 269-275.

[38]Tugwell P, Wells G, Peterson J, et al. Do silicone breast implants cause rheumatologic disorders? A systematic review for a court-appointed national science panel[J]. Arthritis Rheum, 2001, 44(11): 2477-2484.

[39]Janowsky EC, Kupper LL,Hulka BS. Meta-analyses of the relation between silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases[J]. N Engl J Med, 2000, 342(11): 781-790.

中图分类号R625.2

文献标识码A