Keap1-Nrf2-ARE信号通路在多器官疾病中的研究进展



Keap1-Nrf2-ARE信号通路在多器官疾病中的研究进展

刘冲彭御冰王忠

(上海交通大学医学院附属第九人民医院泌尿外科，上海200011)

Research Progress of Keap1-Nrf2-ARE Signaling Pathway in Multi-Organ Disease

LIUChongPENGYu-bingWANGZhong

DepartmentofUrology,ShanghaiNinthPeople’sHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200011,China

Nrf2作为细胞抗氧化应激反应的核心转录因子，能够激活内源性抗氧化应答。在生理状态下，Nrf2分子与胞浆中的Keap1蛋白分子结合而处于非活性状态，通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解，无法进入细胞核发挥转录活性。当机体受到亲电试剂刺激或处于氧化应激状态时，Nrf2与Keap1解偶联，Nrf2磷酸化后转移入核并与抗氧化反应原件(antioxidant response element,ARE)上的相应位点结合，由此启动ARE调控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表达，从而提高细胞抗氧化应激的能力。在Nrf2介导的抗氧化应激反应不足以抵抗外源性的氧化应激的情况下，细胞内的氧化还原稳态被破坏，组织细胞出现肥大、凋亡以及纤维化，继而组织的形态结构发生改变，导致疾病的发生。Nrf2在中枢神经系统、心血管系统、消化系统以及肾脏、肺脏等疾病的发生及防治中起着关键的作用，是治疗机体多器官疾病的潜在靶点。现就Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其在相关疾病中的作用作一综述。

1Keap1-Nrf2-ARE信号通路

Nrf2是在1994年由Moi等[1]发现的，它能够结合β-珠蛋白基因启动子上的NF-E2/AP-1重复序列，是CNC转录因子家族成员中活力最强的转录调节因子。Nrf2的分子量为66 kD，含有亮氨酸拉链(basic leucine zipper, bZIP)结构。Nrf2含有6个高度保守的Neh结构域, Neh1区含有一个bZIP结构域，bZIP与核内sMaf蛋白形成异二聚体，使Nrf2识别并结合ARE上的相关序列，从而启动目标基因转录；Neh2区介导与胞浆蛋白Keap1的结合；Neh3区位于Nrf2羧基末端，作为反式激活结构域参与激活下游基因的转录；Neh4和Neh5区共同结合另一种转录共激活因子CREB结合蛋白(cyclic AMP-response elememb protein binding protein，CBP)参与Nrf2转录活性的调控；Neh6区含有一个降解决定子，参与Nrf2的降解。

目前认为，Nrf2活性与Keap1的负性调控有关。Keap1是Kelch家族多区域阻遏蛋白，包含5个结构域，即N末端区域、BTB结构域、IVR结构域、DGR结构域、C末端区域。BTB结构域与自身蛋白异二聚体的形成有关。IVR结构域是整个蛋白的功能调节区，富含半胱氨酸残基，在氧化应激的刺激下构象发生改变，使Keap1与Nrf2解离。DGR结构域含有6个双甘氨酸重复序列，是Keap1与Nrf2结合的位点。在生理状态下，Nrf2分子与胞浆中的Keap1蛋白分子相偶联而处于非活性状态，继而通过泛素化-蛋白酶体途径进行降解，无法进入细胞核发挥转录活性。当机体受到亲电子物质刺激或机体处于氧化应激状态时，Keap1中的半胱氨酸残基被修饰，使E3泛素连接酶构象改变，Nrf2与Keap1发生解偶联；Nrf2转移入核，与核内sMaf蛋白形成异二聚体，识别并结合ARE上的相关序列，启动ARE调控的下游Ⅱ相解毒酶以及抗氧化蛋白基因的表达，从而提高细胞抗氧化应激的能力。

2中枢神经系统性疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

2.1中枢神经退行性疾病帕金森病(parkinson disease, PD)是一种运动障碍性疾病，其特征为黑质致密部多巴胺能神经元变性丢失和以α-突触核蛋白为主要成分的Lewy小体沉积。研究[2]表明， PD患者脑内的脂质过氧化，ROS分子的表达量明显升高，提示氧化应激损伤在PD发病过程中起着重要的作用。Ramsey等[3]对5例PD患者的尸检研究发现，Nrf2在黑质神经元的细胞核中高表达,这可能是抵抗机体氧化应激的代偿性反应。对小鼠PD模型的研究[4]显示，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠神经元更易发生变性凋亡及炎性反应。Williamson等[5]发现，通过siRNA抑制Keap1的活性进而激活Nrf2-ARE信号通路，能够减轻氧化应激水平以及1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)诱导的神经元损伤。应用Nrf2激活剂也能够抑制MPTP诱导的神经元损伤[6]。以上说明，Nrf2可以作为治疗PD的潜在靶点，通过激活Keap1-Nrf2-ARE通路，抵抗氧化应激的损伤，发挥对神经的保护作用。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是最常见的进展性神经变性疾病，以海马区及大脑皮质区的突触变性、神经元缺失、神经元纤维缠结及老年斑为特征表现。目前有关AD中Keap1-Nrf2-ARE通路的研究多集中于Nrf2激活剂能否缓解β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)诱导的细胞毒性以及其是否对神经细胞有保护作用[7-8]。在神经细胞的体外实验研究[9]中发现，给予Nrf2激活剂tBHQ能够显著提高细胞的活性。在AD小鼠模型中的研究[10]发现，Nrf2-/-小鼠细胞内Aβ(1-42)及Aβ(1-40)水平显著升高。这些研究表明，Nrf2在治疗AD中有一定的价值。

肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是以选择性的上下运动神经元受损为特征的慢性进行性神经变性疾病；约90%的ALS患者是散发性的，家族性ALS占10%左右[11]。ALS的发病机制可能包括Cu/Zn超氧化物岐化酶(SOD)突变、氧化应激、线粒体功能不良、细胞骨架异常、蛋白聚集、谷氨酸兴奋性毒性及遗传因素等，而氧化应激在神经元变性中起着重要的作用[12]。在ALS小鼠动物模型中的研究[13]发现，给予Nrf2激活剂能够明显减弱DNA氧化应激损害以及运动神经元炎性反应，使白介素-1β及一氧化氮合酶的表达量降低，对神经元有一定的保护作用。Vargas等[14]的研究也表明，Nrf2在神经元细胞中的过表达能够有效延迟ALS发生。以上研究结果说明，通过激活内源性Nrf2-ARE抗氧化应激通路，能够对神经元起到保护作用。

2.2中枢神经损伤性疾病

Yan等[15]在大鼠脑部创伤性模型中的研究发现，创伤组大鼠脑组织细胞核中Nrf2及其调节的下游基因产物HO-1等表达量较对照组明显升高，说明脑损伤后Nrf2-ARE信号通路的激活是对脑损伤的一种内源性代偿反应。Jin等[16]发现，Nrf2-/-型创伤性脑损伤(traumatic brain injury，TBI)小鼠的神经功能缺失、脑水肿及神经元凋亡都较野生型TBI小鼠严重，表明Nrf2在TBI中起着抗氧化应激的神经保护作用。脑缺血损伤的病理过程极为复杂，越来越多的研究证明，氧化应激在脑缺血病理变化中起着重要的作用。在动物脑缺血模型中的研究发现，给予Nrf2激活剂芍药醇治疗后，小鼠脑组织中的Nrf2、HO-1、SOD水平明显升高，脑水肿、神经元变性得到显著改善，血脑屏障通透性恢复至接近正常水平[17]。然而，给予Nrf2基因缺陷大鼠口服黄酮醇治疗却并不能缩小梗死面积，也不能改善神经功能[18]。以上说明，Nrf2-ARE通路通过清除脑缺血产生的活性氧而在神经功能保护方面起着关键作用。

3心血管系统性疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

研究[19-20]表明，氧化应激在心肌肥厚和重构的发生发展过程中起着重要的作用，Nrf2及其下游靶基因在抑制氧化应激、维持心血管氧化还原稳态中起着关键作用。在高血压引起心室重构的研究[21]中发现，通过激活Nrf2及其下游基因的表达而抑制体内的氧化应激状态，能够显著地缓解心肌重构的进展。在主动脉狭窄的动物模型中研究[22]发现，与野生型小鼠相比，Nrf2-/-小鼠心肌中的4-羟基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Nonenal，4-HNE)等氧化应激分子水平明显升高，心肌明显肥厚，心肌纤维化和心肌细胞凋亡更为显著。动物体内[23]和体外[24]的研究结果均显示，给予Nrf2激活剂能够明显降低氧化应激水平和心肌细胞的凋亡。以上表明，Nrf2在维持心肌结构和功能方面发挥着关键调节作用。在糖尿病心肌病的研究[25]中发现，糖尿病患者体内的抗氧化系统反应减弱，氧化应激水平升高，过多活性氧的产生导致了糖尿病心肌病等并发症的发生。因此，激活内源性抗氧化应激信号通路成为糖尿病心肌病的治疗策略，而Nrf2及其下游基因能够通过抗氧化特性阻止病变的发展[26]。

研究[27]发现，在离体培养的主动脉血管平滑肌细胞中，Nrf2激活剂能够通过Nrf2-ARE通路抑制H2O2刺激引起的氧化应激。在糖尿病导致主动脉病变的动物实验研究[28]中发现，给予莱菔硫烷(sulforaphane)治疗的糖尿病小鼠的主动脉的厚度增长速度、结构紊乱程度、纤维化、炎性反应及细胞凋亡都较未治疗组明显缓解，Nrf2及其调控的下游分子SOD-1的表达明显增加，提示莱菔硫烷通过激活Nrf2-ARE通路而缓解糖尿病小鼠动脉病理变化的进展。上述有关心血管系统疾病及其并发症的研究显示，给予Nrf2激活剂后能通过激活内源性Nrf2-ARE抗氧化通路而抵抗组织细胞的氧化应激状态，有利于缓解疾病的病理进展。

4肝脏疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

研究[29]表明，氧化应激在肝脏疾病的病理机制中起着重要作用。在体外培养的肝细胞中，HBV病毒能够诱导细胞发生氧化应激反应[30]。另一项研究[31]表明，HBV病毒能够通过激活Nrf2-ARE通路，使Nrf2下游的抗氧化基因大量表达，从而发挥抗氧化应激的细胞保护作用。在非酒精性脂肪性肝炎的小鼠动物模型中，姜黄素治疗能使小鼠肝脏损伤的程度明显缓解，其机制可能是姜黄素通过激活Nrf2而使其下游抗氧化酶表达量升高，继而抑制氧化应激[32]。在小鼠肝纤维化动物模型中，甘草次酸通过上调Nrf2的表达，继而使Nrf2下游的抗氧化酶基因表达增加，发挥保护作用，而在Nrf2-/-小鼠中肝脏的纤维化及炎性反应程度却进一步加重，说明Nrf2在改善肝脏纤维化方面起着一定的作用[33]。在肝脏缺血再灌注损伤的实验研究[34]中发现，相比野生型小鼠，Nrf2-/-小鼠在15d-PGJ2治疗后，肝损伤的程度并不能得到缓解，但该药物可以通过激活Nrf2-ARE通路而有效降低肝脏缺血再灌注损伤的程度。以上研究表明，氧化应激广泛存在于多种肝脏疾病中，激活抗氧化系统能够对肝细胞起到保护作用。

5肾脏疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

研究[35]表明，Nrf2-ARE抗氧化应激信号通路在肾脏纤维化、肾损伤、肾缺血再灌注损伤以及药物性肾损伤等多种情况下都对肾脏有保护作用。在小鼠单侧输尿管梗阻模型的研究中发现，应用齐墩果酸Nrf2激活剂治疗可显著减弱胶原纤维沉积及炎性细胞浸润，使细胞凋亡数量明显减少、抗氧化蛋白分子表达量升高，提示Nrf2激活剂能够缓解输尿管梗阻导致的肾纤维化的进展。在临床中，肾毒性是一种常见的药物所致并发症。在黏菌素诱导的肾毒性的动物模型中的研究[36]表明，番茄红素通过激活Nrf2信号通路可显著改善黏菌素引起的肾脏毒性。急性肾损伤是败血症引起的最常见、最严重的并发症之一，在通过盲肠结扎及穿刺建立的小鼠败血症模型中，应用芒果苷能上调Nrf2的表达并抑制炎性反应，从而使近端小管细胞的凋亡减少，显著改善了肾脏的形态结构及功能[37]。临床中肾缺血再灌注损伤主要见于肾脏移植术、肾部分切除术、血管手术及休克。在SD大鼠的肾缺血再灌注模型中，给予N-乙酰半胱氨酸治疗的大鼠的肾组织中抗氧化应激分子Nrf2、HO-1表达升高，氧化应激分子表达量降低，肾小管上皮细胞凋亡数量减少，血尿素氮降至接近正常水平；这说明Nrf2-ARE信号通路的活化对肾缺血再灌注损伤有保护作用[38]。

6肺脏疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

在急性肺损伤动物模型中的研究[39]显示，Nrf2基因缺陷小鼠的肺组织损伤及炎性反应明显重于野生型小鼠。在脂多糖诱导的C57BL/6小鼠急性肺损伤模型的研究[40]中，给予Nrf2激活剂后，通过激活Nrf2-ARE信号系统能够有效缓解肺损伤程度。Maestrelli等[41]研究发现，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺泡巨噬细胞中HO-1的表达降低，而一氧化氮合酶表达升高，这些可能与COPD的发病有关。另一项研究[42]显示，COPD患者的氧化应激程度与Nrf2蛋白表达水平相关。在烟雾诱导的小鼠肺气肿模型中，Nrf2基因缺陷小鼠的肺组织中氧化应激分子8-异前列腺素(8-isoprostane)升高，内皮细胞的凋亡数目增加，说明Nrf2可通过调节氧化/抗氧化系统的平衡来延缓肺气肿的发生[43]。有关肺纤维化的研究[44]发现，Nrf2-/-小鼠的肺纤维化程度较野生型明显加重，说明Nrf2在抗纤维化方面也起一定的保护作用。上述研究表明，激活Nrf2-ARE抗氧化系统对缓解肺组织的损伤、炎性反应、纤维化等方面均有一定作用。

7肿瘤与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

最近的研究表明，Nrf2对肿瘤具有双重作用，即在正常组织中Nrf2能够抑制肿瘤的形成；而在肿瘤组织中Nrf2却促进肿瘤组织生长，促进肿瘤耐药性的产生。比如，有研究[45]发现，Nrf2-/-小鼠在致癌剂诱导下发生膀胱肿瘤的易感性比野生型明显增加，给予野生型小鼠Nrf2激活剂奥替普拉能够显著降低致癌剂诱导的膀胱肿瘤的发病率，而奥替普拉对Nrf2-/-小鼠没有效果，说明在正常组织中的Nrf2具有一定的抗癌作用。Duong等[46]在对胰腺癌进行的体内及体外研究中发现，Nrf2抑制剂PIK-75能够降低Nrf2及其下游抗氧化酶的表达；PIK-75联合吉西他滨可使胰腺癌细胞的凋亡增加、活力降低，对胰腺癌有明显的治疗效果。另有研究[47]发现，在肺癌中存在Keap1突变，使得其对Nrf2的抑制解除，Nrf2进入细胞核并活化，最终促进了肺癌细胞的生长。一项对肺癌细胞的体外研究[48]显示，Nrf2表达的升高与肿瘤细胞的多重耐药性有关。以上研究说明，Nrf2在某些肿瘤组织中高表达，从而减弱肿瘤组织的氧化应激状态，促进肿瘤的生长；而通过抑制Nrf2能提高抗肿瘤药物的治疗效果。

8其他疾病与Keap1-Nrf2-ARE信号通路

有研究[49]表明，在由尿毒症导致的肠炎中，肠道上皮连接结构的破坏和炎性反应的发生与Nrf2的表达下降有关，给予Nrf2激活剂dh404治疗，患者的症状明显缓解。在有关白癜风的研究[50]中发现，口服银杏叶提取物可通过激活Nrf2-ARE信号途径有效限制白癜风皮损的蔓延。此外，还有研究[51]发现，白内障的发生与Nrf2的表达降低有关。

9展望

目前，大量的研究表明Keap1-Nrf2-ARE信号通路在不同的组织器官中发挥着重要作用，这为通过给予外源性试剂激活或抑制Nrf2而治疗疾病提供了依据。同时，Nrf2在不同组织中表达的非特异性为其他相关疾病的研究提供了方向，有助于进一步了解Nrf2在其他组织器官中的作用和意义。

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中图分类号R361.3

文献标识码A

通讯作者王忠，E-mail: zhongwang2000@sina.com

基本项目：上海市浦东新区卫生系统重点学科项目(编号：PWZxq2014-11)

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